Атеросклероз та зараження гельмінтами

Ши-Вей Шень, Юнь Лу, Фен Лі, Чжень-Хай Шень, Мін Сю, Вей-Фен Яо, Хуа-Цзінь Ці, Лін Чжоу, Інь-Бо Фен, Лін Ван, Цзин-Цін Юнь і Да-Сінь Тун

Подано: 9 квітня 2016 р. Переглянуто: 5 вересня 2016 р. Опубліковано: 15 лютого 2017 р

Анотація

Атеросклероз - хронічне захворювання, яке викликає різні серцево-судинні ускладнення. Формування нальоту при атеросклерозі вважається подібним до патогенезу інших аутоімунних захворювань; таким чином, імуномодуляція та імуносупресія можуть представляти стратегію лікування та профілактики цих захворювань. Цікаво, що було виявлено, що зараження гельмінтами інгібує аутоімунні захворювання, опосередковані Т хелпером 1, та алергію та астму, опосередковані Т хелпером 2, що вказує на значний потенціал для клінічного застосування. Деякі дослідження навіть виявили, що терапевтична ефективність життєздатного солітера перевершує лікування дексаметазоном. Нещодавно деякі дослідження показали зворотний зв'язок між гельмінтними інфекціями та запальними захворюваннями, включаючи цукровий діабет, аномалії ліпідів та атеросклероз. Чи приведе основний механізм нам нову ідею щодо лікування цих захворювань? Ми спробували знайти відповідь, переглянувши останні статті.

Ключові слова

попередня гельмінтозна інфекція
фактори ризику серцево-судинних захворювань
негативна регуляція імунної відповіді

інформація про главу та автора

Автори

Ши-Вей Шень

Народна лікарня Усі №2 при філії Нанкінського медичного університету, Усі, провінція Цзянсу, Китай
Автори-співавтори.

Юнь Лу

Санаторій провінції Цзянсу провінції Цзянсу, група народних лікарень провінції Цзянсу, Усі, провінція Цзянсу, Китай
Автори-співавтори.

Фен Лі

Санаторій провінції Цзянсу провінції Тайху, група народних лікарень провінції Цзянсу, Усі, Цзянсу, Китай
Автори-співавтори.

Чжень-Хай Шень *

Санаторій провінції Цзянсу провінції Цзянсу, група народних лікарень провінції Цзянсу, Усі, провінція Цзянсу, Китай
Автори-співавтори.

Мін Сю

Інститут паразитарних хвороб Цзянсу, Усі, Цзянсу, Китай

Вей-Фен Яо

Народна лікарня Усі №2 при філії Нанкінського медичного університету, Усі, провінція Цзянсу, Китай

Хуа-Цзінь Ци

Санаторій провінції Цзянсу провінції Цзянсу, група народних лікарень провінції Цзянсу, Усі, провінція Цзянсу, Китай

Лінг Чжоу

Санаторій провінції Цзянсу провінції Цзянсу, група народних лікарень провінції Цзянсу, Усі, провінція Цзянсу, Китай

Інь-Бо Фен

Санаторій провінції Цзянсу провінції Цзянсу, група народних лікарень провінції Цзянсу, Усі, провінція Цзянсу, Китай

Лінг Ван

Санаторій провінції Цзянсу провінції Цзянсу, група народних лікарень провінції Цзянсу, Усі, провінція Цзянсу, Китай

Цзин-Тін Юнь

Санаторій провінції Цзянсу провінції Тайху, група народних лікарень провінції Цзянсу, Усі, Цзянсу, Китай

Да-Сінь Тонг

Санаторій провінції Цзянсу провінції Цзянсу, група народних лікарень провінції Цзянсу, Усі, провінція Цзянсу, Китай

* Надішліть усі листування за адресою: [email protected]

З редагованого тому

За редакцією Луїса Родріго

1. Вступ

Атеросклероз - хронічне захворювання, яке призводить до потовщення стінок артерії та їх менш еластичності. Подальше обмеження кровотоку може спричинити різні проблеми, такі як інфаркти, інсульт, ниркова недостатність та інші серйозні серцево-судинні ускладнення. Загалом сприйнятливість до атеросклерозу залежить від діабету, гіпертонії, високого рівня холестерину, гіпергомоцистеїнемії, генетичних факторів, дієти, куріння та відсутності фізичних вправ. Крім того, деякі дослідження вважають, що запалення та імунітет є основними для початку атеросклерозу [1, 2].

Цікаво, що зараження гельмінтами розглядається не тільки як інфекційне захворювання, але і як імунологічне захворювання. Показано, що антиген гельмінтів індукує метабономічні зміни та опосередковує аутоімунну відповідь господаря [3].

Також було встановлено, що гельмінтозна інфекція інгібує аутоімунні захворювання, опосередковані Т хелпером 1 (Th1), та алергію та астму, опосередковані Т хелпером 2 (Th2), що вказує на значний потенціал для клінічного застосування [4–10].

Деякі дослідження навіть виявили, що терапевтична ефективність життєздатного солітера перевершує лікування дексаметазоном [6].

Чи дадуть нам нещодавні знахідки основного механізму зворотного зв'язку між гельмінтними інфекціями та запальними захворюваннями, включаючи цукровий діабет, аномалії ліпідів та атеросклероз, нову ідею щодо лікування цих захворювань? А тепер давайте розглянемо ці цікаві дослідження.

2. Взаємозв’язок між гельмінтними інфекціями та цукровим діабетом

Цукровий діабет є хронічним метаболічним захворюванням. Він характеризується підвищеним рівнем глюкози в крові, спричиненим недостатнім виробленням інсуліну з клітин β-острівців підшлункової залози або порушенням чутливості до інсуліну органів-мішеней. Кількість хворих на цукровий діабет збільшується у всьому світі. Як повідомляла Міжнародна федерація діабету, у 2014 році близько 387 мільйонів людей жили з діабетом. За прогнозами, у 2035 році до 592 мільйонів страждатимуть на діабет. В даний час цукровий діабет було виявлено у 8,3% дорослих, і Китай є основним місцем цієї швидкозростаючої епідемії.

Запальні імунні відповіді відіграють вирішальну роль у прогресуванні деструкції клітин β-острівців як при діабеті 1 типу (T1D), так і при діабеті 2 типу (T2D). Як показано вище, сильним предиктором розвитку цукрового діабету 2 типу (T2D) є резистентність до інсуліну. Запалення та зміна вродженого імунітету також були втягнуті в патогенез діабету через резистентність до інсуліну.

І навпаки, добре відомо, що гельмінтозні інфекції впливають на метаболічні профілі та ризик діабету, індукуючи тип 2 та протизапальну імунну відповідь, здатну модулювати активність вродженої імунної відповіді [11, 12].

Як експериментальні, так і епідеміологічні дослідження повідомляли про такий сприятливий вплив гельмінтозів на T1D, а нещодавно і на T2D.

Шрамм та співавт. [13] показали, що інфекції Schistosoma mansoni можуть застосувати стратегію імунного ухилення шляхом індукції регуляторних Т-клітин, що, в свою чергу, може зменшити системне запалення та розвиток запальних захворювань, включаючи діабет.

Паола та ін. [14] виявлена інфекція S. mansoni або вплив яєць цього гельмінта пригнічує розвиток діабету 1 типу у мишей NOD. Відповіді господаря, які зазвичай індукуються інфекцією S. mansoni або впливом його антигенів, забезпечують периферичну толерантність до β-клітинних антигенів. Отже, вплив на вроджену імунну систему може відхиляти реакцію Т-клітин на бета-клітину підшлункової залози у бік доброякісної реакції Th2, але також впливати на розвиток регуляторних Т-клітин.

Hussaarts [15] виявив, що хронічна гельмінтозна інфекція та молекули, що походять від гельмінтів, захищають від метаболічних порушень, сприяючи реакції Th2, еозинофілії та поляризації WAT M2. Паразити гельмінтів є найсильнішими природними індукторами імунної відповіді 2 типу, і повідомлялося, що короткочасна інфекція гризунами нематодами покращує толерантність до глюкози у мишей із ожирінням. Тобто хронічна гельмінтозна інфекція та похідні від гельмінтів яєчні антигени сприяють підвищенню макрофагів жирової тканини М2 та покращують чутливість до інсуліну у мишей із ожирінням.

Проведено поперечне дослідження на основі людських істот у місті Цзядин, передмісті Шанхаю [16]; він повідомляв, що попередня гельмінтозна інфекція може зменшити поширеність діабету та метаболічного синдрому.

Очевидно, зараження гельмінтами може також зменшити споживання енергії і тим самим змінити енергетичний баланс, що може бути ще одним корисним з точки зору інсулінорезистентності [17].

На молекулярному рівні mTOR, серин/треонін протеїнкіназа, яка розташована нижче за сигналом інсуліну, відіграє важливу роль в енергетичному метаболізмі та функції імунних клітин [18]. Більше того, було показано, що передача сигналів STAT6 нижче IL-4, а також відповіді Th2, індуковані гельмінтами, здатні покращувати метаболізм глюкози та інсулінову сигналізацію [19].

У людей також було показано, що імунне втручання з антагоністом рецептора IL-1 (Анакінра) впливає на метаболізм глюкози [20].

Недавнє дослідження, проведене Локслі та його колегами [3], елегантно продемонструвало, що індукована гельмінтами еозинофілія жирової тканини підвищує толерантність до глюкози та покращує резистентність до інсуліну у мишей, які харчуються жирною дієтою. Більше того, хоча паразит очистився через 8 днів, метаболічна відповідь зберігалася.

Як епідеміологічні, так і експериментальні дослідження вказують на те, що гельмінти можуть покращити інсулінорезистентність, спричинену ожирінням. Триваюче дослідження SUGARSPIN досліджує зв'язок гельмінтозів з чутливістю до інсуліну та вплив протигельмінтного лікування на чутливість до інсуліну в Індонезії, що допоможе в подальшому розшифрувати вплив гельмінтозу на гомеостаз глюкози [21].

Тип 2 та регуляторні імунні реакції, викликані гельмінтами, що супроводжуються збільшенням альтернативно активованих макрофагів, протизапальних цитокінів та регуляторних Т-клітин, представляють можливі захисні механізми для послаблення аутоімунних реакцій при індукованій дієтою резистентності до інсуліну при T2D та T1D. На додаток до інфекцій живими гельмінтами, введення продуктів, що походять від гельмінтів, також зіграло свою роль у захисті від T1D і T2D на моделях тварин. Отже, гельмінти та їх продукти можуть забезпечити нові стратегії лікування діабету [22].

3. Взаємозв'язок між гельмінтними інфекціями та аномаліями ліпідів

Як правило, дисліпідемія, що характеризується гіпертригліцеридемією та низьким рівнем С-ЛПВЩ, називається "атерогенною дисліпідемією". Цей розлад може збільшити концентрацію багатого тригліцеридами ліпопротеїну (TRL) та його залишків, прискорити запальну реакцію в артеріальній стінці та посилити пошкодження ендотеліальних клітин [23]. Підвищений рівень ТРЛ може призвести до збільшення малого щільного ЛПНЩ (sdLDL), який чинить сильну атерогенну дію, і до зниження рівня ЛПВЩ, який бере участь у зворотному транспорті холестерину [24]. Більше того, залишки TRL відкладаються в артеріальній стінці, сприяючи тим самим атеросклерозу [25]. Нещодавно ця дисліпідемія була визначена як залишковий серцево-судинний фактор ризику після зниження рівня ХС ЛПНЩ шляхом лікування статинами [26]. Також була виявлена дисліпідемія у пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ) та ревматоїдним артритом (РА) [27].

Стенлі [28] наводить докази того, що ефект зниження рівня холестерину в сироватці крові опосередкований факторами, що виділяються з яєць S. mansoni, і що високий рівень ліпідів, особливо триацилгліцеринів та ефірів холестерилу, присутній у неінфікованих печінках як випадково виведених, так і апоЕ ( -/-) мишей, які харчувались жирною дієтою, не було в печінці заражених гельмінтами мишей.

Наші дослідження також вказують на те, що потенційні довгострокові наслідки попередньої гельмінтної інфекції можуть покращити метаболізм ліпідів у крові (зниження рівня ТГ та підвищення рівня ЛПВЩ) та зниження атерогенного індексу плазми [29–31]. Інше дослідження також виявило значно нижчий рівень ліпідів у плазмі крові у дітей (у віці 7–13 років), інфікованих Schistosoma heematobium, порівняно з контролем (с.