Антиандроген

Пов’язані терміни:

  • Флутамід
  • Тестостерон
  • Ципротерон ацетат
  • Гормони
  • Ферменти
  • Метаболіти
  • Токсичність
  • Мутація
  • Лютеїнізуючий гормон
  • Рецептори андрогену

Завантажити у форматі PDF

sciencedirect

Про цю сторінку

Розмноження самців

Механізми дії антиандрогенів на AGD чоловічої статі

Термін антиандроген та AGD тісно переплетені. Термін "антиандроген" використовується для опису класу сполук, які протидіють дії стероїдних андрогенних гормонів. Фармакологічне застосування антиандрогенів розпочалося в 1960-х роках, коли ці сполуки вперше були призначені для лікування андроген-залежних станів. Лише в 1990-х роках цей термін був використаний для характеристики антропогенної сполуки в навколишньому середовищі з ендокринною дією. У тому ж десятилітті дослідження, проведені на щурах, показали, що AGD чутливий до антиандрогенів, що відображає дію андрогенів протягом життя плода (Gray et al., 1999). Це дослідження супроводжувалось відкриттям, що AGD відображає вплив андрогену на плід лише в межах конкретного «вікна програмування маскулінізації» (Welsh et al., 2008).

Принципи

34.2.2.2 Фунгіциди дикарбоксиміду (вінклозолін та процимідон)

У дослідженнях, проведених після спостереження за пухлинами клітин Лейдіга у відкритих щурів, також було показано, що процимідон, споріднений дикарбоксимідний фунгіцид, зв'язується з андрогенними рецепторами щурів та мишей у дослідженні, викликаному спостереженням гіпер-гонадотропізму через 2 тижні дієтичного впливу (Хосокава та ін., 1993). Рівні ЛГ в гіпофізі були збільшені через 2 тижні впливу 700 рт./Млн. У щурів та 5000 м.д. у мишей. Менші, незначні підвищення рівня тестостерону та ЛГ у сироватці крові спостерігались у обох видів при більш високих концентраціях експозиції. Аналіз Скатчарда на зв'язування андроген-рецепторів простати щурів та мишей показав, що процимідон мав менше 0,07% спорідненості до зв'язування дигідротестостерону. Ця спорідненість була подібною до сполуки флутаміду і є достатньою для отримання того самого спектра фенотипів, що спостерігається у потомства чоловіків, опромінених вінклозоліном, та для інгібування індукованої дигідротестостероном транскрипційної активності в клітинах CV-1, котрансфікованих людським андрогенним рецептором та геном-репортером люциферази. (Грей та ін., 1999b; Остбі та ін., 1999). In vivo, здається, процимідон має приблизно половину потенції вінклозоліну.

Нейроендокринологія

Дуже обмежена блокада загальних андрогенів, що досягається лише за допомогою антиандрогену

Оскільки антиандроген, що застосовується окремо, може, як і кастрація, виявляти легко виявляються ефекти на сироватковий ПСА, а також клінічно, внаслідок особливо високої чутливості раку передміхурової залози до андрогенної депривації, важливо пам’ятати, що в кращому випадку введення -андроген сам по собі може лише частково блокувати андрогени, залишаючи таким чином важливу кількість ДГТ вільним для стимуляції росту та метастазування раку передміхурової залози та простати.

Насправді, дані, отримані в ході досліджень III фази, показали, що монотерапія бікалутамідом у дозі 150 мг щодня забезпечує результат виживання, подібний, а іноді і гірший, ніж той, що спостерігається лише при кастрації у пацієнтів з місцево-поширеною (без метастазів) хворобою (Iversen et al., 2001; Iversen et al., 2000; Tyrrell et al., 1998; Wirth et al., 2004). З іншого боку, доза бікалутаміду у дозі 50 мг, як виявилося, явно поступається кастрації (Бейлз та Ходак, 1996). На жаль, добова доза бікалутаміду в дозі 50 мг, яка застосовується окремо, є схваленою дозою в США, Канаді та більшості інших країн. В Японії затверджена доза становить 80 мг.

Оскільки, як зазначалося вище, 40-50% андрогенів залишається в передміхуровій залозі після кастрації (рис. 4 С), очевидні два висновки. По-перше, при застосуванні у поєднанні з медичною або хірургічною кастрацією слід застосовувати бікалутамід у дозі 150 мг, щоб ефективно блокувати дію 40–50% андрогенів, що залишилися в простаті після кастрації. З іншого боку, монотерапія добовою дозою 150 мг бікалутаміду залишає, як і кастрація, близько 40-50% андрогенів, вільних продовжувати стимулювати АР, вказуючи тим самим на необхідність одночасної блокування секреції тестикулярних андрогенів агоністом GnRH або орхіектомія. Відповідно, хоча використання нестероїдного антиандрогену само по собі забезпечує певні переваги з точки зору вторинних ефектів, особливо втрати лібідо та статевої дисфункції порівняно з кастрацією, сам антиандроген є лише частковою терапією раку простати з високим ризик негативних наслідків для виживання.

Доречно зауважити, що протягом 7 років у пацієнтів з локалізованим або локально запущеним раком передміхурової залози, які отримували АКБ з агоністом GnRH та 250 мг флутаміду 3 рази на день (Labrie, Cusan, Gomez, Belanger та Candas), не спостерігалося прогресування PSA, 1999). Такі результати суттєво відрізняються від даних, отриманих після монотерапії бікалутамідом у дозі 150 мг на добу (Wirth та ін., 2004), де клінічний прогрес вже спостерігався у 8,5% пацієнтів на 5,3 року спостереження, тоді як 14,0% мали прогресував у групі плацебо (p Labrie et al., 2002; Labrie et al., 1999).

Це останнє дослідження, проведене на невеликій кількості пацієнтів, хоч і не було рандомізованим, наводить на думку про помітну перевагу АТС при локалізованих та місцево-поширених захворюваннях порівняно з монотерапією. Насправді, ще більшу різницю спостерігали у групі пацієнтів, обраних для пильного очікування, де 29,4% пацієнтів з локалізованою хворобою прогресували бікалутамідом, тоді як 44,2% пацієнтів з місцево поширеною хворобою прогресували бікалутамідом (Wirth et al., 2004), таким чином чітко демонструючи високий ризик пильного очікування та перевагу САВ, де, як зазначалося вище, у групи з 26 чоловіків прогресування не відбулося до 7 років спостереження (Labrie et al., 2002; Labrie et al., 1999 ).

Оцінка безпеки, включаючи поточні та нові проблеми токсикологічної патології

Аналіз Гершбергера

Цей аналіз є специфічним для андрогенів та антиандрогенів (рис. 37.6). У цьому випадку незрілі самці щурів або кастровані щури піддаються дії андрогенів і оцінюють підвищену масу допоміжних статевих залоз і тканин, включаючи головку статевого члена, вентральну передміхурову залозу, насіннєві бульбашки з коагулюючими залозами, залози Каупера та ані-бульбокаверноз м’язи. Антиандрогени оцінюють у поєднанні з сильним андрогеном відомої активності, як описано вище для естрогенів. Цей аналіз чутливий до слабких антиандрогенів, що робить його стандартом для андрогенної/антиандрогенної активності.

Роль фармакології в поведінковій медицині

Джон Боуен BVetMed MRCVS DipAS (CABC), Сара Хіт BVSc MRCVS Dip ECVBM-CA, у Проблемах поведінки у дрібних тварин, 2005

Гормональні препарати

Хоча використання гестагенів та антиандрогенів протягом останніх років могло зменшитися з причин, викладених далі в цьому розділі, одним препаратом з гормональною активністю, який виявляється корисним для галузі поведінкової медицини, є каберголін. Цей препарат є агоністом дофамін-2-рецепторів, який має антипролактинову дію і рекомендується для лікування псевдовагітності у сук. Цей стан має не лише набір фізичних симптомів, але також може призвести до суто поведінкових змін, таких як агресія до членів сім'ї чи інших домашніх домашніх тварин, а отже каберголін став важливим препаратом у поведінковій практиці. Початок агресивної поведінки у сук після стерилізації може в деяких випадках пояснюватися підвищеним рівнем пролактину після операції, і лікування каберголіном може бути надзвичайно ефективним у цих випадках. Література також припускає, що каберголін може мати певну користь при лікуванні психотичної поведінки та синдромів дефіциту винагороди; тому його застосування в галузі поведінкової медицини може бути ширшим, ніж спочатку думали (Таблиця 6.9).

Гестагени були одними з перших препаратів, які включили будь-яку згадку про поведінкові розлади у свій перелік показань, але їх вплив у цих ситуаціях був неспецифічним, і, хоча багато писалося про їх гормональний ефект, їх заспокійливий ефект через центральні стероїдні рецептори в основному залишався поза увагою. Однак цілком ймовірно, що ці центральні заспокійливі ефекти головним чином відповідали за їх очевидний успіх, а неспецифічний характер їх дії у поєднанні з потенціалом широких і частих побічних ефектів призвів до того, що вони були замінені більш специфічними психоактивними препаратами . Лікування гестагенами як терапії першої лінії в поведінковій медицині більше не рекомендується.

Антиандрогени продовжують використовувати для хімічної імітації кастрації, коли власники розглядають операцію як варіант лікування. Найбільш часто використовуваним препаратом є дельмадінон ацетат, і норми дози відповідають рекомендаціям технічного паспорта. Хоча його використання може бути корисним, власникам важливо усвідомити, що дельмадінон дає певний центральний заспокійливий ефект на додаток до прямої гормональної дії, і тому він не повністю імітує хірургічний процес. Тому повідомлялося про випадки, коли дельмадінон призводив до значних змін поведінкових ознак, але хірургічне втручання не підтримувало цих переваг.

Ендокринні руйнівники

Шинічі Міягава,. Тайсен Ігучі, у Довіднику про гормони, 2016

Анотація

Встановлено, що хімічні речовини навколишнього середовища з (анти) естрогеном, (анти) андрогеном та (анти) тиреоїдними гормонами порушують (або потенційно порушують) розвиток, ріст, розмноження та диференціацію статі в дикій природі. Ці хімічні речовини називають хімічними речовинами, що руйнують ендокринну систему (ЕДК). Починаючи з 1997 р. Міжнародні організації (ВООЗ, ОЕСР, UNEP, IPCS) та різні країни визначають стратегії боротьби з ОДГ. ВООЗ/МПКС/ЮНЕП та ЄС подали наукові резюме ОДГ. ОЕСР встановлює методи скринінгу та тестування ОДГ. EDC в основному діють за допомогою гормональних рецепторів; тому в скринінгових хімікатах використовуються системи аналізу генів-репортерів, методи зв’язування рецепторів та тривимірна взаємозв’язок структура – ​​активність у кремнію.

Розмноження самців

Легкі знеболюючі засоби

Стравохід, шлунок і дванадцятипала кишка

Девіндер Сінгх Бансі, Джон Луї-Огюст, у клінічній фармакології (одинадцяте видання), 2012

Побічні ефекти та взаємодії

Зазвичай H2RA переносяться добре. Побічних ефектів та взаємодій небагато при короткочасному застосуванні. Циметидин є слабким антиандрогеном і може спричинити гінекомастію та сексуальну дисфункцію у чоловіків. Циметидин пригнічує цитохроми P450, і існує можливість посилення ефекту від будь-якого препарату з низьким терапевтичним індексом, який інактивується цими ізоферментами, наприклад варфарин, фенітоїн. Ранітидин та фамотидин уникають цих небажаних ефектів.

H2RA можна придбати у Великобританії як безрецептурні препарати, хоча і меншої міцності, ніж ті, що відпускаються за рецептом. Потенційна небезпека полягає в тому, що пацієнти з такою серйозною патологією, як карцинома шлунка, займатимуться самолікуванням, дозволяючи своєму захворюванню прогресувати. Фармацевти навчені рекомендувати пацієнтам проконсультуватися зі своїм лікарем, якщо вони мають періодичні симптоми або інші тривожні прояви, такі як втрата ваги.

Трансгенераційна епігенетика хімічних речовин, що руйнують ендокринну систему

Флутамід

Флутамід - це нестероїдний, антиандрогенний препарат, який використовується для лікування раку простати. Оскільки і флутамід, і вінклозолін є антиандрогенами, їх порівнювали щодо потенційної епігенетичної передачі трансгенерацій з підвищеними ризиками для здоров’я. Анвей та ін. встановлено, що хоча як флутамід, так і вінклозолін виробляли підвищений сперматогенний апоптоз та зменшували кількість епідидимальних сперматозоїдів у дорослих самців щурів Sprague-Dawley покоління F1, лише вплив винклозоліну давав подібні результати серед дорослих щурів-самців F2 та F3. 88 Ці результати свідчать про те, що не всі ОДГ однаково здатні передавати фенотип трансгенераційно, навіть в одній і тій же системі експозиції штаму.

Токсикологічна патологія систем

5 Механізми токсичності