Адренергічний рецептор Бета-2

Пов’язані терміни:

Циклічний монофосфат аденозину
Адреналін
G Білковий рецептор
Фосфорилювання
Білкова кіназа А
Агоніст
Норадреналін
Вкладений ген

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Порушення сну Частина I

Дейрдре А. Конрой, Кірк Дж. Брауер, у Довіднику з клінічної неврології, 2011

Бета-агоністи

Стимуляція бета-2-адренергічних рецепторів асоціюється з неспанням тварин (Berridge et al., 2005). Більшість досліджень на людях проводиться на хворих на астму. У цих пацієнтів порушується сон у порівнянні зі здоровим контролем, навіть коли вони клінічно стабільні (Vir et al., 1997), що може частково відображати дію бронхорасширювальних засобів, що порушує сон. Тим не менше, рандомізовані подвійні сліпі дослідження показують, що бета-2-адренергічні агоністи покращують суб'єктивний сон пацієнтів з нічною астмою порівняно з плацебо за рахунок зменшення порушень дихання (Petrie et al., 1993; Kraft et al., 1997; Wiegand et al., 1999; Sears, 2001). Крім того, вони, як видається, мають мінімальний вплив на архітектуру сну (Stewart et al., 1987; Veale et al., 1994; Man et al., 1996; Wiegand et al., 1999); одне дослідження повідомляло про сприятливі ефекти, включаючи зменшення легкого сну та збільшення сну S4, коли пацієнти отримували сальметерол проти плацебо (Fitzpatrick et al., 1990). У стаціонарних пацієнтів із депресією у жінок кленбутерол не мав постійного впливу на ЕЕГ сну (Wiegand et al., 1991).

Очищення рецептора, пов'язаного G-білками, міченого аффінним епітопом

ВСТУП

Β2-адренергічний рецептор (β2-AR) є членом великої надродини з семи трансмембранних спіральних рецепторів, пов'язаних G-білком (GPCR). Активація β2-AR специфічним лігандом спричиняє зчеплення з гетеротримерним G-білком Gs, який згодом активує аденілілциклазу. Зв’язана з мембраною аденилілциклаза каталізує перетворення аденозинтрифосфату в циклічний АМФ (цАМФ). Збільшення рівня цАМФ у клітині призводить до активації протеїнкінази А, яка фосфорилює і тим самим регулює активність кількох білків.

Рецептор β2-AR експресується в багатьох тканинах, таких як епітеліальні клітини (Carstairs et al., 1985), гладкі м’язи бронхів (Hall et al., 1992), ендотелій судин (Hamid et al., 1991), альвеолярні стінки (Nijkamp et А.І., 1992) та імунні клітини (Galant et al., 1980; Liggett, 1989; Oethling et al., 1991; Yukaw et al., 1990). Β2-AR опосередковує розслаблення гладкої мускулатури, глікогеноліз та глюконеогенез у печінці та бере участь у регуляції клітинного метаболізму в скелетних м’язах у відповідь на норадреналін та адреналін. Агоністи та антагоністи рецепторів відіграють важливу роль у лікуванні таких захворювань, як гіпертонія, хвороби серця та астма.

Як і для багатьох інших мембранних білків, важко очистити розумну кількість білка від природного джерела. Крім того, природні тканини часто містять різні підтипи рецепторів. Тому гетерологічна експресія рецепторного гена у відповідній експресійній системі видається перспективним методом для отримання достатніх кількостей, необхідних для біофізичних та структурних досліджень. Кілька GPCR були успішно експресовані в клітинах ссавців (Lee and Fraser, 1993; Lohse, 1991), але широкомасштабна експресія на високому рівні важка, дорога і трудомістка. Протягом попередніх років метилотрофні дріжджі Pichia pastoris стали ефективною системою-господарем для гетерологічного виробництва білка (Cregg et al., 1993). Крім того, кілька GPCR були успішно виготовлені в Pichia pastoris (Weiss et al., 1995, 1998). У цій главі ми описуємо двоступеневу очистку β2-AR гетерологічно продукованого у Pichia pastoris, використовуючи споріднений гель до альпренололу (Caron et al., 1979) та властивості FLAG-мітки, яка злита N-кінцево з рецептором.

Застосування колонки ліганду альпренололу збагачує продукцію функціонального рецептора.

Гени та статус спортсмена

Агнешка Мацеєвська-Скрендо,. Ілдус І. Ахметов, у “Спорт, фізичні вправи та харчова геноміка”, 2019

3.1.4 Алель ADRB2 rs1042713 G (Gly16) та алель rs1042714 G (27Glu)

Адренергічний рецептор β-2 (кодується ADRB2; місце розташування: 5q31-q32) є членом надсімейства рецепторів, пов'язаних з G-білками, експресується у багатьох типах клітин у всьому тілі і відіграє ключову роль у регуляції серцевої, легеневої, судинної, ендокринної та центральної нервової системи.

Описано однонуклеотидний поліморфізм Gly16Arg (SNP) (rs1042713 G/A) гена ADRB2 та його зв'язок з кількома фенотипами. Зокрема, алель 16Arg асоціювався з меншою щільністю рецепторів та серцевим викидом у спокої (Snyder et al., 2006). Sawczuk та співавт. встановили, що алель Gly16 та варіант 27Glu поліморфізму Gln27Glu (rs1042714 C/G) були надмірно представлені у польських спортсменів сили/сили порівняно з контролем (Sawczuk et al., 2013).

Мультивалентна подвійна фармакологічна мускаринова антагоністка та β2-агоніст (MABA) Молекули для лікування ХОЗЛ

Адам Д. Хьюз,. Тод Штейнфельд, «Прогрес у галузі лікарської хімії», 2012

Анотація

Інгаляційні агоністи бета-2-адренергічних рецепторів (β2) та інгаляційні антагоністи мускаринового ацетилхоліну є найбільш часто використовуваними бронходилататорами при лікуванні хронічної обструктивної хвороби легенів. Хоча засоби короткої дії (4–6 год) служать терапією “порятунку”, бронходилататори тривалої дії (12–24 год) можуть зменшити частоту та кількість загострень, а також поліпшити роботу легенів. Завдяки взаємодоповнюваності двох механізмів, комбінації двох класів забезпечують ще більше покращення функції легенів, ніж будь-який механізм сам по собі.

Цей огляд фокусується на багатовалентному походженні подвійних фармакологічних бронходилататорів MABA та описує підтверджуючу характеристику in vitro та результати досліджень на тваринах. Обговорювані теми включають підходи, використані для ідентифікації нових молекул MABA, висвітлення переважних мускаринових та β2-зв'язуючих груп та те, як ці дві сутності пов'язані між собою; проблеми при проектуванні молекул MABA; а також потенційні переваги посиленого бронхозахисту та можливість «потрійної терапії» інгаляційним кортикостероїдом.

Генетичний профіль елітних спортсменів на витривалість

Катерина А. Семенова,. Ілдус І. Ахметов, у “Спорт, фізичні вправи та харчова геноміка”, 2019

4.4.3 ADRB2 rs1042713 16Арг-алель

Перспективи персоналізованих втручань для схуднення на основі геномічних вправ, нутригенетичних, епігенетичних та метагеномічних даних у фітнесі та спорті

Кароліна Феррейра Ніколетті,. Карла Барбоза Ноніно, у галузі спорту, фізичних вправ та харчової геноміки, 2019

21.2.6 Гени ADRB2 та ADRB3

Сімейство бета-адренергічних рецепторів включає бета-2-адренергічний рецептор (ADRB2) і бета-3-адренергічний рецептор (ADRB3). Ці білки кодуються однойменними генами і беруть участь в енергетичному гомеостазі за посередництвом активованої катехоламіном активації аденілатциклази під дією білків G (Park et al., 2005; Chou et al., 2012).

Генетичні поліморфізми в цих генах можуть змінити швидкість ліполізу та термогенезу, а також схильність до ожиріння (Chou et al., 2012) та стійкість до втрати ваги. Дослідження показали, що поліморфізм Gln27Glu (rs1042714), який полягає у зміні амінокислоти в кодоні 27, може обмежувати зниження регуляції ADRB2 і, отже, впливає на зміни маси тіла (Lange et al., 2005; Masuo et al., 2005). Після 24-місячної програми схуднення, що складається з низькокалорійної дієти та щоденних аеробних вправ, автори довели, що чоловіки з надмірною вагою з алелем Gly16 стійкі до втрати ваги. Крім того, більш висока частота цього алелю спостерігалася у тих, хто відновив масу тіла після успішного початкового схуднення через 6 місяців (Masuo et al., 2005).

Крім того, поліморфізм Trp64Arg (rs4994) в кодоні 64 гена ADRB3 асоціюється із накопиченням жиру та надлишком маси тіла через низьку активність гена (Clement et al., 1995; Widén et al., 1995). Дослідження з жінками, яким проводили втручання у спосіб життя, поєднуючи фізичні вправи та низькокалорійну дієту, показало, що ті, хто страждав алелем Arg64, втрачали менше ваги, ніж жінки без алелю, припускаючи, що варіантний алель пов’язаний із труднощами при схудненні (Shiwaku et al., 2003 ). З іншого боку, автори знайшли і продемонстрували протилежну алельну реакцію на фізичні вправи. Вони засвідчили, що особи з алелем Arg64 демонстрували значну втрату жирової маси після 24 тижнів аеробних тренувань порівняно з неносіями (Phares et al., 2004). Інші дані свідчать про те, що наявність варіанту Trp64Arg гена бета3-адренергічного рецептора може не спрацювати як перешкода зменшенню ваги (Kuriyama et al., 2008).

Ці результати підтверджують теорію, згідно з якою поліморфізм у генах адренергічних рецепторів сприяє міжіндивідуальним змінам маси тіла у відповідь на фізичні вправи (Leońska-Duniec et al., 2018). Таким чином, незважаючи на суперечливі результати в літературі, поліморфізми ADRB2 та ADRB3 можуть впливати на втрату ваги, і, таким чином, необхідні подальші дослідження для з'ясування їх метаболічних функцій (Szendrei et al., 2016).

Адренергічні рецептори

Регулювання адренергічних рецепторів

Процеси гомологічної десенсибілізації та зниження регуляції були широко досліджені щодо бета-2-адренергічного рецептора. Інші адренергічні рецептори, як і багато інших рецептори, пов'язані з G-білками, схоже, поводяться подібним чином. Початкове від’єднання бета-2-рецептора від білка G після зв’язування агоністів опосередковується фосфорилюванням специфічних залишків у карбоксильному хвості рецептора. Фосфорильований бета-2-рецептор служить субстратом для зв'язування β-арсестину, який не тільки від'єднує рецептор від процесу передачі сигналу, але також служить білком-адаптером, який опосередковує зв'язування додаткових сигнальних білків і потрапляння на шлях інтерналізації . Механізми зниження регуляції бета-2 адренергічних рецепторів передбачають як збільшення швидкості деградації рецептора, так і зниження рівнів РНК бене-рецепторних повідомлень (мРНК).

β-блокатори при гіпертонії

Власна симпатоміметична активність або часткова агоністична активність

Деякі блокатори β-адренергічних рецепторів мають часткову агоністичну активність на сайтах β 1-адренергічних рецепторів, β 2-адренергічних рецепторів або обох. У β-блокаторі ця властивість визначається як незначна серцева стимуляція, яка може бути заблокована пропранололом. Β-блокатори з цією властивістю дещо активують β-рецептор, крім того, що перешкоджають доступу природних або синтетичних катехоламінів до рецептора. При лікуванні пацієнтів з аритміями, стенокардією та гіпертонічною хворобою препарати з частковою агоністичною активністю від помірного до середнього ступеня виявляються такими ж ефективними, як і β-адреноблокатори, яким не вистачає цієї властивості. Препарати з частковою активністю агоністів спричиняють менше сповільнення частоти серцевих скорочень у спокої, ніж пропранолол та метопролол, хоча збільшення частоти серцевих скорочень при фізичному навантаженні так само притупляється. Блокуючі агенти з неселективною частковою агоністичною активністю зменшують периферичний судинний опір і можуть також спричинити меншу депресію атріовентрикулярної провідності, ніж препарати, яким не вистачає цієї властивості. 1,2 Однак препарати з частковою активністю агоністів виявляються менш захисними від повторних подій у тих, хто пережив інфаркт міокарда, ніж β-блокатори без цієї властивості.