Аномалії обміну речовин у пацієнтів з пролактиномою: відповідь на лікування каберголіном

Назір А. Пала

Департамент ендокринології, Інститут медичних наук Шер-і-Кашмір, Сура, Шрінагар, Джамму та Кашмір, Індія

Башир А. Лавей

Департамент ендокринології, Інститут медичних наук Шер-і-Кашмір, Сура, Шрінагар, Джамму та Кашмір, Індія

Раїз А. Місгар

Департамент ендокринології, Інститут медичних наук Шер-і-Кашмір, Сура, Шрінагар, Джамму та Кашмір, Індія

Rayees A. Dar

Департамент біостатики, Інститут медичних наук Шер-і-Кашмір, Сура, Шрінагар, Джамму та Кашмір, Індія

Анотація

Передумови

Гіперпролактинемія була пов’язана зі змінами складу тіла та порушенням обміну речовин. Встановлено, що нормалізація пролактину (PRL) з агоністами дофаміну змінює ці порушення. Це дослідження було покликане оцінити антропометричні та метаболічні зміни, пов'язані з пролактиномою, та відповідь цих відхилень на лікування каберголіном.

Методи

У нерандомізованому узгодженому проспективному дизайні було вивчено 19 пацієнтів підряд з пролактиномою (медіана PRL 118,6 (105,3) мкг/л) та 20 контрольних груп. Контролем відповідали вік, стать та індекс маси тіла (ІМТ). Антропометричні дані та метаболічні змінні вивчали на початковому етапі, через 3 та 6 місяців після лікування каберголіном.

Результати

У пацієнтів з пролактиномою підвищений рівень глюкози в плазмі натще (P Ключові слова: Каберголін, Гіперпролактинемія, Метаболічний синдром, Інсулінорезистентність, Пролактин, Ліпіди

Передумови

Методи

Навчання населення

Це дослідження проводилось у відділі ендокринології в лікарні вищої медичної допомоги в Північній Індії протягом 1½ року. У дослідження було включено двадцять вісім послідовних пацієнтів з пролактиномою через секрецію аденоми гіпофіза PRL та двадцять вікових, статевих та ІМТ контролів. З 28 пацієнтів було виключено вісім жінок (четверо зачали, а чотири втратили для подальшого спостереження). Один чоловік із пролактиномою та гіпогонадизмом, який проводив заміщення тестостерону, також був виключений в остаточному аналізі. Таким чином, остаточна вибірка складалася з 19 пацієнтів (вісімнадцять жінок та один чоловік) та 20 контрольних. Контролі були здоровими родичами першого або другого ступеня без будь-якої гіпертонії, діабету та не були ніякими ліками. Дослідження було схвалено Інституційним комітетом з етики та отримано поінформовану згоду від усіх пацієнтів та контрольних груп. Були включені пацієнти з підвищеним рівнем PRL принаймні двічі та магнітно-резонансною томографією (МРТ), що свідчить про аденому гіпофіза. Критерії виключення були вторинними причинами ВПЛ, вагітності або пацієнтам, які отримували ліки від дисліпідемії та цукрового діабету під час вступу в дослідження.

Протокол дослідження

Антропометричні та лабораторні вимірювання у випадках та контролі оцінювали на початковому рівні. Пацієнтів з пролактиномою повторно оцінювали через 3 і 6 місяців після початку лікування каберголіном. Зразки крові відбирали після нічного голодування для вимірювання метаболічних показників (глюкози та ліпідного профілю) та гормонів, таких як інсулін, PRL, тиреотропний гормон (TSH), тироксин (T4), тестостерон, гормон росту (GH), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та лютеїнізуючий гормон (ЛГ). Інсулінорезистентність вимірювали за допомогою оцінки моделі гомеостазу - резистентність до інсуліну (HOMA-IR), яка розраховується як продукт інсуліну плазми натще (мМО/л) та глюкози (ммоль/л), поділений на 22,5. Всім пацієнтам проводилось лікування каберголіном (0,5 мг перорально на тиждень) із титруванням дози для нормалізації рівня PRL у сироватці крові. PRL сироватки вимірювали щомісяця до нормалізації. Протягом досліджуваного періоду пацієнтам було наказано продовжувати власну домашню дієту та не обмежувати свій режим харчування та діяльність.

Антропометричні дані

І випадки, і контролі досліджувались шляхом вимірювання ваги та зросту за допомогою стандартних вимірювань. ІМТ розраховували як вагу в кг, поділену на квадрат висоти в метрах (кг/м 2). Вимірювання талії та стегон проводились для розрахунку співвідношення талія-стегна (WHR). Загальний жир у тілі вимірювали за допомогою подвійної енергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DEXA) сканування (GE lunar DPX pro) на початковому рівні в обох випадках та контролі, а також через 6 місяців лікування каберголіном у пацієнтів з пролактиномою. Ожиріння визначали згідно з «Азіатсько-Тихоокеанськими настановами щодо класифікації ожиріння» [17]. ІМТ 23–24,9 кг/м 2 вважався надмірною вагою, а ≥ 25 кг/м 2 - ожирінням.

Біохімічні та гормональні аналізи

PRL сироватки крові вимірювали за допомогою комерційного хемілюмінесцентного імуноаналізу (Beckman Coulter Unicel, DXI), нормальний діапазон: 1–27 мкг/л (жінки); 1–20 мкг/л (чоловіки). TSH, T4, FSH, LH, GH, кортизол та тестостерон також вимірювали за допомогою комерційних хемілюмінесцентних імуноаналізів (Beckman Coulter Unicel, DXI). Глюкозу в плазмі оцінювали ферментативним методом із застосуванням глюкозооксидази та пероксидази на автоматизованому хімічному аналізаторі (HITACHI-912). Параметри ліпідів аналізували за допомогою комерційно доступних ферментативних реагентів (Audit Diagnostics, Ірландія), адаптованих до автоаналізатора Hitachi 912. Верхня межа норми для референтної популяції загального холестерину, ЛПНЩ, ЛПВЩ, ТГ та глюкози становила 5,18, 3,10, 1,8, 2,26 та 5,5 ммоль/л відповідно. Інсулін вимірювали за допомогою імунорадіометричного аналізу (Insulin IRMA, Beckman coulter, Франція), використовуючи комерційні набори з коефіцієнтами варіації коефіцієнтів внутрішньо-аналізу та між аналізами, 3,99 та 4,80% відповідно (нормальна норма 20,83–111,12 пмоль/л).

Статистичний аналіз

Таблиця 1

Базові характеристики випадків та контролів

ParameterCases (n = 19) Керує (n = 20) значенням P

Вік a	27,3 (6,2)	27,1 (5,6)	.9
Стать (чоловіки: жінки)	1:18	2:18
Вага тіла (кг) a	57,3 (9,5)	60,3 (11,1)	.35
ІМТ (кг/м 2) а	24,2 (4,0)	24,6 (3,9)	.73
Талія (см) a	85,3 (12,0)	83,3 (7,4)	.52
Стегно (см) a	91,1 (8,7)	91,4 (9,0)	.91
Співвідношення талія-стегна a	0,94 (0,12)	0,92 (0,09)	.68
Жир в організмі (кг)	23,4 (10,4)	20,5 (8,3)	.69
Жир у багажнику (кг) a	11,0 (4,2)	9,3 (2,8)	.044
Глюкоза натще (ммоль/л) a	4,8 (0,5)	4,2 (0,3)	a	2,9 (0,8)	2,1 (0,5)	.001
ЛПВЩ (ммоль/л)	1,1 (0,3)	1,2 (0,3)	.04
Тригліцериди (ммоль/л) a	1,8 (0,4)	1,4 (0,4)	.009
Сечова кислота (мкмоль/л) a	297,9 (66,6)	206,9 (75,5)	a	5,7 (2,6)	5,8 (1,8)	.88
ЛГ (МО/л) a	5,3 (4,4)	5,2 (1,5)	.96
Естрадіол (пг/мл) а	52,7 (24,3)	85,7 (42,6)	.018

Гомеостатична модель інсулінорезистентності HOMA-IR, холестерин ліпопротеїдів низької щільності ЛПНЩ, ліпопротеїн холестерину високої щільності ЛПВЩ

a Зазвичай розподілені дані виражаються як середнє (SD). Інші дані (ненормально розподілені), виражені як медіана (міжквартильний діапазон)

Метаболічні параметри до та після лікування каберголіном

Поширеність ожиріння зменшилася з 36,8% на початковому рівні до 21% через 6 місяців після лікування каберголіном. Зафіксовано значне зниження середньої маси тіла (СД) з 57,3 (9,5) кг на початковому рівні до 54,8 (9,2) кг через 6 місяців (Р 2 на вихідному рівні до 23,2 (3,9) кг/м 2 (Р 2). Двоє пацієнтів мали порушення рівня глюкози натще, що нормалізувалося після лікування. Простежувалася тенденція до підвищення чутливості до інсуліну, що видно із зниження рівня глюкози в плазмі та HOMA-IR після досягнення нормопролактинемії через 6 місяців лікування (табл. 2). Через 6 місяців лікування каберголіном рівень холестерину ЛПНЩ знизився до рівня, порівнянного з контролем, тоді як ТГ та глюкоза в плазмі крові показали подальше зниження.

Таблиця 2

Антропометричний та гормональний профіль пацієнтів при постановці діагнозу та через 3 та 6 місяців на лікуванні каберголіном

ParameterBaselineCabergoline обробка P значення3 місяці 6 місяців * †

Вага тіла (кг) a	57,3 (9,5)	56,6 (9,1)	54,8 (9,2)	.029	2) а	24,2 (4,0)	23,9 (4,2)	23,2 (3,9)	.09	a	85,3 (12,0)	84,9 (11,3)	82,3 (10,0)	.30	.003
Співвідношення талії та стегон a	0,9 (0,06)	0,9 (0,06)	0,9 (0,07)	.89	.039
Жир в організмі (кг)	23.4. (10.4)	-	22,3 (11,8)	-	a	3,4 (1,7)	3,7 (2,0)	4,3 (1,3)	.60	.09
Т4 (нмоль/л) a	110,5 (25,2)	125,3 (33,9)	114,4 (22)	.10	.60
Глюкоза натще (ммоль/л) a	4,8 (0,5)	4,6 (0,4)	4,3 (0,3)	.006	a	4,5 (1,0)	4,1 (0,8)	3,6 (0,5)	.11	.009
LDL-холестерин (ммоль/л)	2,8 (0,9)	2,3 (0,5)	2,0 (0,3)	.01	a	1,8 (0,4)	1,3 (0,4)	1,2 (0,2)	.004	a	52,7 (24,3)	87,7 (54,5)	63,4 (167,4)	.004	.12

Гомеостатична модель інсулінорезистентності HOMA-IR

Базовий рівень порівняно з * 3 місяцями та † 6 місяцями після лікування каберголіном

a Зазвичай розподілені дані відображаються як середнє значення (SD). Інші дані (ненормально розподілені) виражаються як медіана (міжквартильний діапазон)

Гормональний профіль випадків та контроль

Середній рівень естрадіолу на початковому рівні у пацієнтів з пролактиномою був значно нижчим у порівнянні з контролем (52,7 ± 24,3 пг/мл у випадках та 85,7 ± 42,6 пг/мл у контролі, P = 0,018) і збільшився до 87,7 ± 54,5 пг/мл після 3 місяці (P = .004) без подальшого значного збільшення після 6 місяців лікування каберголіном (P = 0.12). Концентрації ФСГ та ЛГ були в межах норми як на початку, так і в кінці лікування.

Щоб зрозуміти, чи відбулося поліпшення метаболічних показників через зменшення ваги після лікування каберголіном, пацієнти були згруповані за двома категоріями - одна зі зниженням та інша без зміни ІМТ після лікування каберголіном. Ми виявили, що спостерігалися суттєві зміни рівня глюкози в плазмі натще, LDL-холестерину та TG через 3 і 6 місяців терапії каберголіном в обох групах.

Обговорення

Вивчаються метаболічні наслідки ВПЛ. Встановлено, що HPL асоціюється із збільшенням споживання їжі та збільшенням ваги, що сприяє ожирінню [5, 7]. Відповідно до гіпотези про ключову роль дофамінергічного тонусу в регулюванні маси тіла, зниження ІМТ та вмісту жиру в організмі після нормалізації PRL у пацієнтів з гіперпролактинемією, які отримують лікування каберголіном, було віднесено до активації рецепторів дофаміну 2 типу [18].

Аномалії обміну речовин при пролактиномі

Вплив нормалізації пролактину з каберголіном на метаболічні параметри

Існують останні дані про те, що чутливість до інсуліну покращується через 6 місяців лікування каберголіном, як це підтверджується поліпшенням HOMA-IR [26, 27]. У цьому дослідженні ми задокументували поліпшення рівня HOMA-IR після 6 місяців лікування каберголіном. Численні дослідження продемонстрували покращення чутливості до інсуліну до DA у пацієнтів з HPL, і зміни не залежать від коливань маси тіла [21, 23, 27, 35]. Хоча деякі короткотермінові дослідження, що включали лікування ВПЛ із DA до 12 тижнів, не виявили змін у резистентності до інсуліну та глюкози в крові [20], багато досліджень продемонстрували значне покращення інсулінорезистентності після 6 місяців до 5 років лікування DA. Крім того, зафіксовано значне поліпшення чутливості до інсуліну у дорослих людей із ожирінням без ВПЛ після лікування бромокриптином [36].

Обмеження дослідження

Двома важливими обмеженнями цього дослідження є малий обсяг вибірки та коротке спостереження.

Потрібні подальші дослідження з більшою когортною та тривалішою тривалістю спостереження, можливо, включаючи також довгострокові серцево-судинні результати.

Висновок

Сучасне дослідження продемонструвало, що у пацієнтів з пролактиномою спостерігаються метаболічні відхилення, такі як підвищений жир на шлунку та високий рівень глюкози в плазмі крові, холестерин ЛПНЩ, рівень ТГ та нижчий рівень естрадіолу порівняно зі здоровими контролерами. Ми продемонстрували значне зниження маси тіла, ІМТ, талії, WHR, загального жиру в організмі, глюкози в плазмі натще, загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, ТГ зі значним збільшенням естрадіолу після лікування каберголіном, із загальним холестерином і ТГ зменшуючись до нижчих рівнів порівняно з відповідними здоровими контролями. Чутливість до інсуліну покращилася, але не досягла статистичної значущості. Ми вважаємо, що важливо враховувати метаболічний профіль пацієнтів з пролактиномою перед тим, як приймати рішення про припинення лікування ДА.

Внески авторів

Ідея проекту була задумана компанією BAL, яка також підготувала та переглянула рукопис. Статистичний аналіз був проведений RAD. Дані були зібрані та частково проаналізовані оперативною пам’яттю та NAP. Усі співавтори внесли свій внесок у рукопис і дали цінні пропозиції щодо перегляду рукопису. Усі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Подяки

Це дослідження було повністю підтримане Інститутом медичних наук Шер-і-Кашмір (SKIMS), Soura, J&K, Індія та забезпечило необхідні гранти для дослідження. Автори визнають допомогу Альтафа Хуссейна Шаха в секретарській допомозі.

Конкуруючі інтереси

Автори заявляють, що у них немає конкуруючих інтересів.