Африканські трипаносоми знайди жирний гаван

Стівен М. Беверлі

1 Кафедра молекулярної мікробіології, Медичний факультет Університету Вашингтона, 660 South Euclid Avenue, Сент-Луїс, Міссурі 63110, США

Анотація

Вважалося, що африканська трипаносома в основному розвивається в кровотоці та інтерстиціальних просторах свого господаря ссавців. У цьому випуску Cell Host & Microbe, Trindade et al. (2016) повідомляють про дивовижний висновок, що під час постійних постійних інфекцій у мишей основна частка паразитів знаходиться в жировій тканині.

Африканські трипаносоми є збудником хвороби сну у людей та головною проблемою, що впливає на ріст худоби. Прототипний вид Trypanosoma brucei передається укусом мух цеце, після чого він розвивається в кровотоці, лімфі та інтерстиціальних просторах, врешті-решт вриваючись у мозок і приводячи до смерті (Kennedy, 2013). Трипаносоми ухиляються від імунного кліренсу відомим процесом антигенної варіації, замінюючи з часом щільний шар поверхневого глікопротеїну (VSG) на сотні сотень антигенно відмінних протеїнів, закріплених на GPI (MacGregor et al., 2012). Паразити так само добре пристосовані до харчових середовищ крові, використовуючи велику кількість глюкози, що постачається господарем, і регулюючи непотрібні метаболічні шляхи (Szöör et al., 2014). Під час цього процесу підмножина паразитів диференціюється від реплікативної «тонкої» морфології в нереплікаційну «пністу» форму, пристосовану для передачі наступній кусаючій мусі.

Хоча локалізація африканських трипаносом у крові або інтерстиціальних просторах була добре відома, за межами кровотоку або мозку ці організми в основному залишалися поза увагою. Цього вже не буде, оскільки рукопис Фігейредо та його колег повідомляє приголомшливу знахідку, що жирова тканина є основним резервуаром трипаносом у добре охарактеризованій лабораторній моделі мишей летальної інфекції (Trindade et al., 2016). Паразити виявлені в більшості досліджених жирових відкладень, а також у коричневому та білому жирах. Примітно, що як більш висока щільність паразитів, так і навантаження були виявлені в жирі, ніж у крові на пізніх стадіях зараження. Ці дані твердо встановлюють можливість участі цих паразитів «форми жирової тканини» (АТФ) у патогенезі трипаносомозу.

У жирових тканинах паразити T. brucei залишалися позаклітинними, перебуваючи між адипоцитами або між адипоцитами та тканинними капілярами. Аналіз ATFs in situ або після очищення показав наявність паразитів, які дуже нагадують морфологію реплікації "струнких" та заарештованих паразитів у формі "придуркової" форми крові (BSF), а ATF підтримував щільну поверхневу оболонку та транскрипти VSG. Транскриптомічний аналіз загальної РНК із зараженого жиру (без очищення паразитів) з подальшим картографуванням у геном T. brucei виявив посилення регуляції ряду шляхів метаболізму паразитів, найбільш дивовижним з яких було β-окислення, оскільки ця активність раніше не проводилась були виявлені в будь-якій стадії Т. brucei. Дійсно, декілька ферментів β-окиснення були регульовані, як і гени, причетні до мітохондріального транспорту жирних кислот, тоді як кілька елонгаз (які можуть відхиляти жирні кислоти від анаболічних цілей; Lee et al., 2006) були знижені. Функціональна активація цього шляху була доведена шляхом подачі міченого міристату (C14: 0) до очищених ATF і візуалізації метаболітів β-окислення. Незважаючи на зміни мітохондріального метаболізму, структура мітохондрій АТФ дуже нагадувала структуру ЧСЧ, залишаючись невеликою і не сильно розгалуженою.

Цей документ вдало доводить, поза будь-якими сумнівами і як несподівано, встановити, що африканські трипаносоми можуть проживати на високому рівні в жирових тканинах. Таким чином, Т. brucei має «засоби, мотив і можливість» використовувати унікальні властивості цього середовища. Як і в будь-якій першій роботі, робота Тріндаде та ін. Вражаюче створює основу для майбутніх досліджень, що вивчають функціональні наслідки цього процесу. Дійсно, попередні дослідження визначають жирову тканину як важливу для патогенезу, викликаного південноамериканським паразитом Trypanosoma cruzi, який, на відміну від T. brucei, знаходиться всередині клітини в цитоплазмі (Nagajyothi et al., 2012).

Здатність паразитів ATF здійснювати окислення жирних кислот свідчить про потенціал використання запасів жиру господаря як ресурсу. Як і інші форми T. brucei, ATF є позаклітинними, тоді як жирні поживні речовини «замикаються» всередині адипоцитів, що піднімає питання доступу. Відповідь може полягати в розумінні мікросередовища жирових тканин, що також може сприяти локалізації там ATF. Важливо, що лише метаболізм міристату вивчали Trindade et al., Який, у кращому випадку, є другорядним компонентом щодо інших жирних кислот у ссавців (Paul et al., 2001). Тому було б цікаво дослідити метаболізм більш рясних ліпідів ссавців, вплив яких на харчування господаря може бути більшим. Генетичні засоби добре зарекомендували себе у T. brucei, і, отже, функціональні дослідження обміну жирних кислот самим паразитом будуть головним пріоритетом для встановлення загального внеску цього шляху в метаболізм АТФ та виживання. У зв’язку з цим трипаносоми можуть нагадувати свого двоюрідного брата трипаносоматиду Лейшманію, який, як відомо, сильно залежить від жирних кислот під час внутрішньоклітинної стадії амастиготу в фаголізосомі (McConville and Naderer, 2011).

Африканські трипаносомні інфекції, як правило, асоціюються із втратою ваги (Kennedy, 2013), явище, яке також спостерігається у моделі летальної миші, яку застосовують Trindade et al. Чи паразити АТФ причинно пов’язані з цим процесом, і які метаболічні наслідки АТФ для господаря відносно БСФ чи інших інтерстиціальних паразитів? Цілком ймовірно, що розумний аналіз даних інших 90% зчитувань, наявних у цих чи майбутніх наборах даних РНК-послідовності з картографування інфікованої жирової тканини в геном хазяїна, буде інформативним. Порушення шляхів-господарів у передбачуваних (а може, й ні!) Напрямках може надати чіткий знак функціональних наслідків АТС, що призводять до втрати ваги.

Одним із наслідків локалізації жирової тканини може бути взаємодія з імунною системою. Поки ATF виявляють поверхневий шар і експресують VSG, здатність цих паразитів зазнавати антигенних змін поки що невідома. Потенційно жирові тканини представляють привілейований імунологічний сайт з точки зору трипаносом, і, як відомо, жир відіграє важливу роль у імунних реакціях господаря (Kaminski and Randall, 2010; Schäffler et al., 2007).

Іншим напрямком додаткових запитань є внесок АТФ у інфекційний цикл паразитів в природі: чи і як АТФ сприяють циклу передачі та зараженню комаховим переносником. Автори чітко встановлюють потенціал для цього завдяки появі «окупоподібних» ATF, які в BSF пристосовані для передачі комасі. Знову виникає питання доступу, оскільки автори заявляють, що на відміну від інших жирових відкладень, підшкірний жир не виявляв значної кількості АТС. Однак багато змінних залишається дослідити, перш ніж цю можливість можна знецінити. Друге питання - це перетин циклів BSF з циклами ATF: чи вони незалежні, чи, можливо, пов'язані між собою більш систематично, можливо, BSF → ATF → BSF, як пропонують автори? Примітно, що самі ATF змогли ініціювати зараження мишей de novo. Нарешті, важливим наступним кроком буде розширення результатів вивченої тут моделі летальної інфекції мишей на інші моделі та види трипаносомної інфекції, включаючи хронічні, що зазвичай асоціюються із синдромами марнотратства, що спостерігаються при багатьох інфекціях ссавців.

Таким чином, робота Trindade et al. являє собою знаковий та основний внесок у нову та непередбачувану сторону досліджень африканських трипаносом.

ПОДЯКИ

Підтримується NIH RO1-AI29646. Я дякую Джорджу Кросу за коментарі та Деборі Добсон за читання цього рукопису.