2,6 динітротолуол

Пов’язані терміни:

Відсутній рівень несприятливого впливу
Тринітротолуол
Препарат Мегадоза
Низька доза препарату
Збільшення маси тіла
Токсичність
Анемія
2,4 Динітротолуол

Завантажити у форматі PDF

Про цю сторінку

Оцінка токсичності для дикої природи для 2,4-динітротолуолу та 2,6-динітротолуолу

Оральна токсичність для ссавців: гостра

Пероральні значення LD50 для 2,4-ДНТ коливались від 240 до 650 мг/кг у щурів та від 1340 до 1954 мг/кг у мишей. Токсичність, що спостерігається у обох видів, включала атаксію та ціаноз, причому смерть настала протягом перших 24 годин. Жодної грубої патології, пов’язаної з лікуванням, у мертвих тварин не спостерігалось, і ті, хто вижив, повністю одужали протягом 48 годин [21–24]. Ці дані подібні до даних щодо впливу тротилу у цих видів.

Пероральне значення LD50 для 2,6-DNT коливалося від 180 до 795 мг/кг у щурів та від 621 до 1000 мг/кг у мишей. Токсичні симптоми, час до смерті, груба патологія та спостереження за відновленням були подібні до тих, що спостерігались для 2,4-ДНТ. Жінки виявились трохи толерантнішими до 2,6-ДНТ, ніж чоловіки [21–23].

Динітротолуол

Тварина

Більшість даних про токсичність стосуються ізомерів 2,4-DNT та 2,6-DNT. Пероральні значення LD50 для 2,4-ДНТ надзвичайно змінюються, коливаючись від 177 до 650 мг кг −1 на добу -1 для щурів та від 390 до 1954 мг кг −1 для мишей. Повідомлялося, що для оральних значень LD50 щурів та мишей 216 та 607 мг кг -1 відповідно для 3,5-ДНТ. Гострий оральний вплив лабораторних тварин на 2,4-ДНТ спричинив гематологічні розлади (метгемоглобінемія) та токсичні ефекти на репродуктивну систему чоловіків. Більш тривалий оральний вплив також викликає гематологічні та репродуктивні ефекти на додаток до ниркових (особливо у собак) та неврологічних розладів. Що стосується 2,6-DNT, для щурів та мишей повідомляли пероральні значення LD50 665 та 714 мг кг -1 день на -1, відповідно. Токсикологічний ефект 2,6-ДНТ у тварин подібний до впливу 2,4-ДНТ.

Оцінка токсичності для дикої природи 2,4,6-тринітротолуолу (TNT)

Токсичність земноводних

Ембріональну токсичність тротилу, 2ADNT та 4-аміно-2,6-динітротолуолу (4ADNT) вивчали у стандартизованому аналізі із застосуванням ембріонів Xenopus laevis (Аналіз тератогенезу жаб-Xenopus, FETAX). Через 96 годин значення LC50 TNT (16,7 мкМ), 2ADNT (166 мкМ) та 4ADNT (115 мкМ) показали, що TNT є більш токсичним, ніж його ізомери [39]. Через 96 годин середнє значення ефективної концентрації (EC50) тротилу становило 9,78 мкМ, рівень, що викликав мальформації пуголовків та тератогенні ефекти. Ці нітроароматичні сполуки можуть виявляти летальний або тератогенний вплив на водних тварин під впливом високого рівня тротилу.

Обчислювальний переклад даних про види не ссавців на види ссавців для задоволення потреб REACH та оцінки ризику наступного покоління

Едвард Дж. Перкінс, Наталія Гарсія-Рейєро, в обчислювальній токсикології, 2013

Екстраполяція на основі шляху до ссавців при визначенні хімічного способу дії

Мабуть, найбільш пряме застосування обчислювальної екстраполяції полягає у визначенні потенційних способів дії, що лежать в основі токсичності. Ідентифікація уражених шляхів у видів, що не є ссавцями, може бути використана для висунення гіпотези про способи дії, які потім можуть бути підтверджені експериментами та збереженням реакцій між видами. Приклад того, як міжвидова екстраполяція за допомогою шляхів може допомогти визначити, як хімічна речовина може спричинити токсичність, крім виявлення потенційних несприятливих наслідків, представлена нещодавніми дослідженнями токсичної дії нітротолуолів, хімічних речовин, що використовуються в енергетиці, пропелентах, барвниках та пластифікаторах. Багато з цих хімічних речовин виробляються у змішаних складах; наприклад, технічний динітротолуол може містити 78% 2,4-динітротолуолу (24DNT), 19% 2,6-динітротолуолу (26DNT) та незначні кількості інших ізомерів динітротолуолу. 55

Вінц та співавт. 56 використовував мікрочип із дробовиком з 5000 кДНК, щоб дослідити токсичність 24DNT, хімічної речовини, що використовується в барвниках, пропелентах та пластифікаторах, для жировиків. Картографування диференційовано експресованих генів жировика на дихальні шляхи мітохондрій із залученням гемоглобіну та мітохондріальної цитохромоксидази, що узгоджується з метгемоглобінемією та її супутніми ефектами (анемією, ретикулоцитозом та збільшеною кількістю тіл Хайнца), які спостерігались як основний ефект сполук нітробензолу та 24DNT у ссавців. 57 Також спостерігалося, що 24DNT спричиняє жирову печінку, зміни типу та кількості печінкових ліпідів, а також регулювання шляхів метаболізму жирних кислот та експресію активованого проліфератором пероксисоми α (PPARα), що припускає, що 24DNT також може впливати на енергетичний обмін у тварини.

Практика токсикологічної патології

8 Роль дієти у токсикологічних дослідженнях

(Див. Також харчову токсикологічну патологію, глава 36.)

8.1 Вступ

Дієта являє собою найскладнішу суміш хімічних речовин, яким піддаються тварини, і, як кажуть, є найважливішою неконтрольованою змінною в дослідженнях хімічної токсичності гризунів. Важливість дієти як змінної в біоаналізах на гризунах може бути визнана тим фактом, що Товариство токсикологічних патологів підготувало позицію щодо цього питання. Тим не менше, дієта на гризунах привертає відносно мало уваги як дослідницької змінної порівняно з мікробними агентами. Інгредієнти, основні поживні речовини, концентрація забруднень та щільність енергії дієт впливають на фізіологічні процеси та здоров’я моделей гризунів та їх реакцію на введені хімікати. У раціоні гризунів потрібно понад 40 поживних речовин. Дієта повинна відповідати статі тварини, її фізіологічному стану (наприклад, підтримка проти репродукції та лактації) та віку.

Оптимальна дієта для гризунів повинна мати достатню концентрацію всіх поживних речовин, необхідних для росту та підтримання, без надмірних жирів, білків та інших високоенергетичних та стимулюючих ріст поживних речовин. Надмірне харчування, пов’язане із загальноприйнятою практикою годування гризунами чау ad libitum, призвело до збільшення зростання та маси тіла багатьох важливих штамів гризунів, що використовуються в токсикологічних експериментах. Це надмірне споживання калорій пов’язано з низкою важливих патофізіологічних процесів, що впливають на розвиток ураження (табл. 20.6).

ТАБЛИЦЯ 20.6. Вплив на здоров’я, пов’язаний із харчуванням гризунів Ad Libitum

Збільшення темпів зростання

Підвищена маса тіла

Гіперплазія клітин острівців підшлункової залози та гіперсекреція інсуліну

Прискорений час настання спонтанних ендокринних пухлин

Нефропатія - збільшення захворюваності та тяжкості

Кардіоміопатія - збільшення захворюваності та тяжкості

Ожиріння

Зниження тривалості життя

Споживання корму є дуже часто відстежуваним клінічним параметром у коротко- та довгострокових дослідженнях токсичності та канцерогенності гризунів. Зменшення споживання корму може призвести до недоїдання, а це, в свою чергу, може посилити, імітувати або маскувати токсичні ефекти. Багато досліджень токсичності гризунів включають вплив тварин на організм, достатній для системної токсичності, зменшення споживання корму та зменшення кінцевої маси тіла. Це спостереження може погіршити здатність токсиколога визначати, чи спостерігаються несприятливі наслідки для здоров’я внаслідок цікавої хімічної речовини, неправильного харчування чи взаємодії цих двох факторів. Наприклад, ці взаємодії можуть впливати на інтерпретацію досліджень нейротоксичності та досліджень, в яких оцінюється ріст та розвиток. Анорексія та супутня втрата ваги пов’язані з широким спектром поведінкових змін у щурів, включаючи затримку розвитку щенят, збільшення рухової активності, зниження сили зчеплення задніх кінцівок, збільшення поведінки втечі та дефіцит когнітивного навчання. Ці результати вказують на те, що зменшення споживання корму або води може імітувати поведінкові ефекти нейротоксичних агентів. Тому токсикологи, які переглядають результати дослідження, не можуть пропустити вплив зменшення споживання корму.

Дієта тварини також може впливати на її реакцію на токсикант. Існує безліч прикладів впливу дієти на розвиток як пухлинних, так і непухлинних уражень. Дієтальна модуляція розвитку уражень може здійснюватися через прямий вплив харчових компонентів або через вторинні механізми, такі як зміна флори кишечника. Наприклад, метаболізм 2,6-динітротолуолу та гепатокарциногенез у щурів, що харчуються дієтами з різним рівнем пектину, зазнають впливу пов’язаних з дієтою змін флори нижніх відділів кишкового тракту. Роль мікробіома в біології є сферою, що викликає неабиякий сучасний інтерес, і в майбутньому повинна виявитись надзвичайно важливою сферою досліджень у галузі токсикології (див. Травний тракт, глава 56).

8.2 Типи дієт

У токсикологічних дослідженнях на гризунах використовуються три основні типи дієт: нечищені дієти, очищені дієти та хімічно визначені дієти. Ці дієти можна годувати у різних фізичних формах, хоча найчастіше використовують гранульовану чау-чау. Неочищені дієти є найбільш вживаною їжею в токсикологічних дослідженнях на гризунах. Ці дієти, як правило, є дієтами на основі злаків, що складаються переважно з нерафінованих рослинних та тваринних матеріалів. Вони часто містять додані вітаміни та мінерали. Ці дієти характеризуються як дієти з відкритою або закритою формулою. Дієта з відкритою формулою - це дієта, при якій дослідник може отримати точний відсотковий склад кожного інгредієнта. Дієта із закритою формулою - це дієта, яка не має складу, визначеного виробником за типом та кількістю кожного інгредієнта. Дієти з відкритою формулою рекомендуються для використання в токсикологічних дослідженнях для зменшення варіабельності реакції, яка може виникнути через зміну інгредієнтів або їх пропорції.

Очищені дієти складаються в основному з рафінованих інгредієнтів, включаючи рафіновані білки, вуглеводи та жири, а також додані мінеральні та вітамінні суміші. Раніше ці дієти називали напівсинтетичними або напівочищеними дієтами. Загалом, очищені дієти є дорогими, а стандартизованих очищених дієт, корисних для довгострокових досліджень, не встановлено. Часто застосовуваною очищеною дієтою є рецептура AIN-76A Ради Американського інституту харчування. Ця дієта була пов’язана з перипортальним печінковим ліпідозом, геморагічними змінами та кальцифікацією м’яких тканин у гризунів. Очищені дієти використовуються вибірково в дослідженнях, в яких вивчається роль певних складових дієти у реакції тканин. Хімічно визначені дієти характеризуються азотом з чистих амінокислот, вуглеводами з рафінованих моносахаридів або дисахаридів та жирами з очищених жирних кислот або тригліцеридів. Ці дієти рідко застосовуються в дослідженнях токсичності.

8.3 Проблеми забруднення

Забруднюючі речовини можуть бути присутніми в нечищених дієтах з натуральних компонентів. Наприклад, ці дієти можуть містити миш’як, свинець та інші важкі метали, малатіон та інші пестициди, ненавмисні антиоксиданти (наприклад, BHA та BHT), фітоестрогени, мікотоксини та інші токсини (див. Харчова та токсична патологія: огляд, глава 35; Імунна система, глава 49; Мікотоксини, глава 39). По можливості, концентрація цих забруднень повинна бути якомога нижчою, щоб запобігти модифікації токсичної реакції досліджуваної хімічної речовини. Наприклад, було показано, що різноманітні природні інгредієнти, такі як естрогенні ізофлавони в соєвій муці, є хіміопротекторними та можуть запобігати або зменшувати розвиток спонтанних та експериментальних пухлин. Естрогенні ізофлавони, такі як геністеїн та даїдзеїн, також можуть впливати на ріст і розвиток гризунів при дієтах з натуральними інгредієнтами, які використовують сою як джерело білка. Стандартизовані дієти на гризунах з мінімальною естрогенною активністю бажані для деяких типів біопроб і зараз доступні у продажу.

Багато токсикологічних установ використовують так звані "сертифіковані дієти". Патологоанатом повинен усвідомити, що процес сертифікації займається питанням рівня забруднень і не має нічого спільного з вмістом поживних речовин. Є ураження, пов’язані з дієтою, які можуть виникнути під час дослідження із використанням сертифікованих дієт. Наприклад, кілька років тому у кількох тваринницьких закладах одночасно спалахи цинги у приматів, які не є людьми, харчувалися сертифікованою чау, в якій аскорбінова кислота ненавмисно залишалася поза увагою. Після того, як були відзначені ураження, було встановлено, що в дієті бракує вмісту вітаміну С (див. Токсикологічна патологія, розділ 36). Поразки також можуть бути пов'язані з дієтами, які погіршуються. Прогорклий жир у дієтах для гризунів, які неправильно зберігаються та годуються, пов’язано з дегенерацією та запаленням міокарда.

8.4 Дієтична оптимізація

За останні кілька десятиліть у багатьох лабораторіях відзначається зниження виживання гризунів у біологічних дослідженнях хронічної токсичності та онкогенності протягом 2 років. Ця знахідка тісно корелює зі збільшенням споживання їжі та маси тіла дорослого за цей самий проміжок часу. Ці зміни спостерігалися на декількох часто використовуваних токсикологічних моделях, включаючи безпородних щурів Wistar та Sprague-Dawley, виведенних щурів Fischer 344 та гібридних мишей B6C3F1. Протягом цього періоду біоаналізи на гризунах постійно збільшували мінливість досліджень до досліджень; зниження виживання; і збільшення частоти, часу настання та тяжкості таких дегенеративних захворювань, як хронічна прогресуюча нефропатія та дегенеративна кардіоміопатія. Крім того, збільшились спонтанні пухлини, насамперед ті, що пов’язані з ендокринною системою.

Обмеження у харчуванні - це усталений метод продовження тривалості життя гризунів. Обмеження жиру, білків, мінералів та інших харчових компонентів без обмеження калорій не збільшує загальної довготривалої виживання тварин. Нещодавно ряд дослідників продемонстрували, що помірне обмеження раціону (70–80% від рівня лібіту) може значно покращити тривалість життя гризунів і підтримає утримання більш здорових тварин з меншою частотою (або пізнішим початком) деяких дегенеративних та новоутворень хвороби. Дослідження показали, що помірне обмеження дієти не впливає негативно на обмін речовин, клінічну хімію, а також токсикокінетичні чи токсикологічні реакції на фармацевтичні засоби. Незважаючи на переваги помірного обмеження раціону, використання змін у практиці годівлі гризунів не отримало загальної підтримки як стандарт вирощування гризунів. Він використовується для тривалих досліджень гризунів у ряді лабораторій для певних досліджень. Дослідження, проведені з цією практикою годування, були прийняті контролюючими органами.