Зміни магнію та судин при гіпертонії

1 кафедра клінічної медицини, Університетська лікарня Педро Ернесто, Державний університет Ріо-де-Жанейро, Avenida 28 de Setembro, 77 Sala 329, 20551-030, Ріо-де-Жанейро, RJ, Бразилія

Анотація

У патогенезі гіпертонії брало участь багато факторів, включаючи зміну внутрішньоклітинних концентрацій кальцію, натрію, калію та магнію. Існує значна зворотна кореляція між вмістом магнію в сироватці крові та частотою серцево-судинних захворювань. Магній - це мінерал з важливими функціями в організмі, такими як антиаритмічний ефект, дії на судинний тонус, скоротливість, метаболізм глюкози та гомеостаз інсуліну. Крім того, нижчі концентрації магнію пов'язані з окислювальним стресом, прозапальним станом, дисфункцією ендотелію, агрегацією тромбоцитів, резистентністю до інсуліну та гіперглікемією. Суперечливі результати досліджень, що оцінюють вплив добавок магнію на артеріальний тиск та інші результати серцево-судинної системи, вказують на те, що дія магнію на судинну систему присутня, але ще не встановлена. Тому ці мінеральні добавки не вказані як частина антигіпертензивного лікування, і необхідні подальші дослідження для кращого з'ясування ролі магнію в профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань.

1. Вступ

Первинна гіпертензія - найпоширеніша форма підвищення артеріального тиску, причина якої залишається невідомою. Однак у його патогенез залучено багато факторів, таких як ренін-ангіотензин-альдостеронова система та гіперактивація симпатичної нервової системи. Крім того, зміни внутрішньоклітинних іонів, таких як кальцій, натрій, калій та магній, також були пов’язані з високим кров’яним тиском.

В останні роки поширеність артеріальної гіпертензії становить близько 25–30% у розвинених країнах [1], і було запропоновано кілька методів лікування АТ та профілактики її початку. Серед різних досліджень, що стосуються нефармакологічних методів лікування, існує потреба у зміні способу життя із включенням регулярних фізичних навантажень та здорових харчових звичок.

Спостережні дослідження показали, що дієта, багата калієм, магнієм та кальцієм, присутніми переважно у фруктах та овочах, пов’язана з меншою частотою та смертністю від серцево-судинних захворювань [2]. Зокрема, магній був метою багатьох досліджень [3], враховуючи, що існує значна зворотна кореляція між рівнями магнію в сироватці крові та частотою серцево-судинних захворювань [4]. Крім того, у пацієнтів з гіпертонічною хворобою зазвичай спостерігається знижена внутрішньоклітинна концентрація магнію, тоді як вміст натрію та кальцію часто збільшується порівняно з нормальними пацієнтами [5, 6].

Дієтична рекомендація (Рекомендовані дієтичні норми/RDA) для магнію становить від 400 до 420 мг на день для дорослих чоловіків та від 310 до 320 мг на день для дорослих жінок. Однак споживання набагато нижче цієї рекомендації, і висока поширеність цього дефіциту пов'язана з кількома хронічними захворюваннями. Магній міститься в більшості продуктів харчування, але в різних концентраціях. Листяні овочі, горіхи, цільнозернові, фрукти та бобові вважаються продуктами з високим вмістом магнію [7].

Для того, щоб зібрати більше інформації про зв'язок магнію з серцево-судинними захворюваннями, ми провели огляд літератури через базу даних PubMed з таким дескриптором: магній, внутрішньоклітинний магній, гіпертонія, жорсткість артерій та функція ендотелію. Ми включили оглядові огляди, експериментальні протоколи та контрольовані дослідження за останні 15 років (1996–2011), а повідомлення про випадки були виключені.

2. Фізіологічні функції та патофізіологічна дія магнію

Мінерал магній є другим за поширеністю внутрішньоклітинним катіоном і бере участь у кількох важливих біохімічних реакціях [8]. Відомо, що магній має антиаритмічну дію і може впливати на рівень артеріального тиску, модулюючи судинний тонус. Зміни позаклітинного вмісту магнію здатні змінити вироблення та вивільнення оксиду азоту (NO), що призводить до зміни тонусу гладких м’язів артерій, впливаючи на концентрацію кальцію. Магній також бере участь у метаболізмі глюкози та гомеостазі інсуліну. З цих причин висловлюється припущення, що дефіцит магнію або зміни його метаболізму пов’язані з патофізіологією гіпертонії, атеросклерозу, інсулінорезистентності та діабету (рис. 1) [9].

Роль магнію і кальцію в патофізіології гіпертонії, цукрового діабету та атеросклерозу.

Підвищений рівень позаклітинного магнію пригнічує приплив кальцію. І навпаки, знижений позаклітинний магній активує приплив кальцію через кальцієві канали. Низькі внутрішньоклітинні концентрації магнію стимулюють опосередковану інозитол-трисфосфатом- (IP3-) мобілізацію внутрішньоклітинного кальцію та знижують активність Са 2+ -АТФази. Таким чином, зменшується відтік кальцію та зворотне захоплення кальцію саркоплазматичною сіткою, що призводить до цитозольного накопичення кальцію та збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію, що є вирішальним фактором для звуження судин. Підвищений внутрішньоклітинний рівень магнію призводить до зниження внутрішньоклітинної концентрації вільного кальцію, що сприяє розширенню судин [10]. Дія магнію як блокатора кальцієвих каналів може також допомогти зменшити викид кальцію і, таким чином, зменшити судинний опір. Крім того, магній також активує Na-K АТФазний насос, який контролює баланс цих мінералів, сприяючи гомеостазу електролітів у клітинах [11].

Менші концентрації магнію, схоже, пов'язані зі зниженням рівня холестерину ЛПВЩ у сироватці крові разом із підвищенням рівня холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів [9]. Крім того, дефіцит цього мінералу раніше був пов’язаний з окислювальним стресом, прозапальним станом, дисфункцією ендотелію, агрегацією тромбоцитів, резистентністю до інсуліну та гіперглікемією [12].

Високий рівень магнію може збільшити вироблення аденозинтрифосфату (АТФ) та споживання внутрішньоклітинної глюкози, оскільки магній діє як кофактор усіх реакцій, пов’язаних з перенесенням АТФ [13]. Здається, інсулін є одним з найважливіших факторів, що регулює концентрацію магнію в плазмі та внутрішньоклітинному. Вважається, що АТФазозалежний насос бере участь у механізмі, за допомогою якого інсулін регулює вміст магнію в еритроцитах [14]. З іншого боку, внутрішньоклітинний магній може відігравати певну роль у модуляції опосередкованого інсуліном засвоєння глюкози та судинного тонусу. Зниження втрат магнію в сечі впливає на кращий метаболічний контроль [15]. Низький рівень магнію в плазмі та внутрішньоклітинному може сприяти зменшенню чутливості до інсуліну. Насправді, як відомо, придушення внутрішньоклітинних концентрацій вільного магнію зменшує споживання клітинної глюкози і, отже, сприяє периферичній резистентності до інсуліну як пострецепторний дефект [16].

Що стосується гомеостазу інсуліну, існує гіпотеза, що при гіпомагніємії збільшується секреція інсуліну та адреналіну з метою підтримання концентрації магнію та клітинного цАМФ (3 ′, 5′-циклічного аденозинмонофосфату) [17]. Крім того, внутрішньоклітинна концентрація магнію, як видається, залежить від позаклітинного рівня, а його надходження через кальцієвий канал залежить від напруги. Позаклітинний магній може конкурентно інгібувати кальцієві канали та визначати знижену секрецію інсуліну. Це гальмування не відбувається, коли у позаклітинному просторі немає магнію, що призводить до вищої секреції інсуліну [18].

Деякі дослідження вказують на можливу роль внутрішньоклітинного магнію на активність як регулятора основних каналів зв'язку клітинної мембрани, припускаючи, що може існувати зв'язок між змінами внутрішньоклітинного вмісту іонів, спричиненими введенням магнію, та його антигіпертензивними ефектами [19 ].

3. Магній та артеріальний тиск

Експериментальні моделі гіпертонії пов’язані зі зниженням рівня магнію в сироватці крові та тканинах. У спонтанно гіпертонічних щурів (ШГ) підвищення артеріального тиску виникає з віку молодих дорослих, приблизно від 12 до 16 тижнів життя, що пояснюється генетичним компонентом, подібним до есенціальної гіпертензії людини [20]. У SHR, а також у моделі DOCA-солі, у гладком’язових клітинах та кардіоміоцитах спостерігається зниження рівня внутрішньоклітинного магнію.

Добавки магнію мали незначний антигіпертензивний ефект у дорослих SHR з добре встановленою гіпертензією. Насправді ефект від прийому добавок був позитивним лише у молодих тварин, починаючи з догіпертензивної фази, запобігаючи або принаймні послаблюючи розвиток гіпертонії [21]. Цей висновок дуже вказує на більш захисний ефект додаткового магнію, який може запобігти або уповільнити підвищення артеріального тиску на ранній стадії гіпертонії.

В інших експериментальних дослідженнях дефіцит магнію в їжі був пов'язаний із підвищенням артеріального тиску у попередніх нормотензивних тварин, і добавки магнію змогли змінити цей стан. Однак клінічні випробування добавок магнію у пацієнтів з гіпертонічною хворобою показують різні результати. Деякі дослідження демонструють низький рівень магнію в сироватці крові у пацієнтів з гіпертонічною хворобою у порівнянні з нормотензивними пацієнтами та зниження рівня артеріального тиску після прийому магнію [3], хоча інші дослідження не підтвердили цей висновок. З цієї причини, хоча рекомендується достатнє споживання магнію через дієту, добавки цього мінералу не показані як частина антигіпертензивного лікування [22, 23].

Експериментальні, клінічні та епідеміологічні дослідження спостерігали тісну зворотну залежність між споживанням їжі або добавкою магнію та рівнем артеріального тиску, вказуючи на потенційну роль дефіциту магнію в патогенезі есенціальної гіпертонії [24], але механізм незрозумілий. Вплив магнію на ріст і запалення клітин гладких м’язів може бути важливим.

Також повідомляється про взаємозв'язок між системою ренін-ангіотензин, магнієм та артеріальним тиском. Пацієнти з гіпертонічною хворобою з високою активністю реніну мають значно нижчий рівень магнію в сироватці крові, ніж нормотоніки, а активність реніну в плазмі обернено пов’язана із вмістом магнію в сироватці крові [25]. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою без контролю артеріального тиску може спостерігатися гіпомагніємія. Хаціставрі та його колеги показали, що добавки магнію асоціювались із незначним зниженням рівня артеріального тиску протягом 24 годин у пацієнтів з легкою гіпертензією [3], що можна оцінити за допомогою амбулаторного моніторингу артеріального тиску [26]. З іншого боку, дослідження, що порівнює взаємозв'язок між вмістом магнію в сироватці крові, дисфункцією судин, гіпертонічною хворобою та атеросклерозом, не показало достатніх результатів, що підтверджують цю асоціацію, вказуючи на те, що низький вміст магнію в сироватці крові не можна вважати фактором ризику розвитку цих станів [27].

4. Магній та судинна будова

Гіпертонія також пов’язана з несприятливими змінами еластичних властивостей великих артерій. Деякі дослідження показали незалежну прогностичну роль жорсткості артерій у серцево-судинних подіях у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, яку можна оцінити шляхом вимірювання швидкості пульсової хвилі (ШІМ) [33–35]. Однак є кілька досліджень, що свідчать про вплив магнію в цьому стані на сьогодні. Van Laecke та його колеги повідомляють, що гіпомагніємія сироватки крові, пов’язана з гіпертонією, дисфункцією ендотелію, дисліпідемією та запаленням, може впливати на ригідність судин у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, оскільки низький вміст магнію в сироватці крові незалежно асоціюється з ШІН за оцінкою SphygmoCor [36]. В експериментальному дослідженні, що оцінювало структуру сонної артерії у щурів, дефіцит магнію був пов’язаний з гіпертрофічним ремоделюванням судин, що послаблювалось при додаванні цього іона. Ці результати свідчать про те, що дефіцит магнію змінює механічні властивості судин у молодих тварин і може бути механізмом, що бере участь у патогенезі гіпертонії, атеросклерозу та інших серцево-судинних захворювань [37].

Іншими можливими механізмами дії магнію є протизапальний процес, антиоксид і модуляція властивостей росту клітин. Насправді, виробництво активних форм кисню, як правило, збільшується у судинній системі пацієнтів з гіпертонічною хворобою, і участь магнію може відбуватися через зменшення запалення та окисного стресу [38]. Магній має антиоксидантні властивості, які можуть послабити згубний вплив окисного стресу на судинну систему, тим самим запобігаючи підвищеному судинному тонусу та скоротливості [39].

5. Магній та судинна функція

Ендотеліальна дисфункція стосується дисбалансу в ендотеліальній продукції медіаторів, які регулюють тонус судин, агрегацію тромбоцитів, коагуляцію та фібриноліз. Спостерігається погіршення залежності від ендотелію релаксації, яке може бути спричинене як втратою біодоступності NO, так як змінами у виробництві інших вазоактивних речовин, похідних ендотелію, головним чином ендотеліну-1 та ангіотензину II.

Роль магнію в ендотеліальній дисфункції вже обговорювалася в іншому місці. Дійсно, повідомлялося, що магній модифікує судинний тонус, регулюючи функції ендотелію та клітин гладкої мускулатури, поряд з важливою роллю в класичному шляху вивільнення NO. Експерименти на тваринах також показали збільшення виробництва магнію магнієм простацикліну та NO, сприяючи незалежній від ендотелію та залежній від ендотелію вазодилатації [40].

Опір периферичних судин може бути модифікований магнієм, також за допомогою регуляції реакцій на вазоактивні речовини, зокрема ангіотензин II, ендотелін та простациклін. Тварини з дефіцитом магнію мали високий рівень ендотеліну-1, значення якого були зменшені після прийому цього мінералу [41].

Дослідження, яке прослідувало понад 90 000 жінок у постменопаузі, показало, що споживання магнію в їжі обернено пов'язане з концентрацією в плазмі маркерів запалення, таких як інтерлейкін-6, С-реактивний білок (СРБ) та фактор некрозу пухлини-α [7]. Це ж дослідження підкреслювало, що споживання магнію може покращити дисфункцію ендотелію та запалення та може зіграти роль у запобіганні метаболічному синдрому.

Є кілька досліджень, що демонструють взаємозв'язок між добавками магнію, ендотеліальною функцією, жорсткістю артерій та товщиною інтима-середовища сонної артерії. Деякі звіти вказують на сприятливий вплив добавок магнію на поліпшення функції ендотелію в плечовій артерії у пацієнтів з ішемічною хворобою [42], серцевою недостатністю [43] та цукровим діабетом [44], тоді як інші показують сприятливий результат добавок магнію шляхом поліпшення чутливості до інсуліну [45, 46].

6. Добавки магнію

Магній можна поповнювати різними способами, такими як оксид, гідроксид, хелат, сульфат та цитрат. Наприклад, сульфат магнію, наприклад, може використовуватися як протисудомна терапія при прееклампсії завдяки своїй нейропротекторній дії та можливій ролі в регуляції судинного тонусу [47].

Деякі дослідження показали зниження артеріального тиску після прийому магнію. Введення оксиду магнію (400 мг на добу) протягом восьми тижнів пацієнтам з гіпертонічною хворобою може знизити рівень артеріального тиску, і це зниження вже було виявлено в офісних вимірах та за допомогою амбулаторного моніторингу артеріального тиску [29]. Дослідження, проведене на 48 суб'єктах, продемонструвало, що 600 мг підолату магнію на добу змогли знизити рівень артеріального тиску у пацієнтів, які отримували добавки, порівняно з групою, яка не отримувала добавок [3]. Ця ж доза добавки також була пов'язана зі зниженням загального холестерину в сироватці крові, ЛПНЩ-холестерину та тригліцеридів та покращенням резистентності до інсуліну.

Хаенні та його колеги повідомили про позитивні ефекти добавок магнію для того, щоб підтвердити взаємозв'язок між метаболізмом цього мінералу та зміною функції ендотелію, показавши посилення ендотелію-залежної вазодилатації після інфузії магнію [48]. Крім того, інше дослідження показало, що хронічні добавки магнію змогли покращити ендотеліальну функцію у пацієнтів з ІХС [42]. Деякі позитивні та негативні результати після добавок магнію наведені в таблиці 1. Мета-аналіз засвідчив слабку причинно-наслідкову кореляцію між добавками магнію та зниженням артеріального тиску, і необхідні подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження для визначення впливу добавок магнію на серцево-судинні результати [49].

7. Висновки

Магній - мінерал з важливими функціями в організмі, і важливо, щоб його рівень був адекватним. Суперечливі результати досліджень, що оцінюють вплив добавок магнію на артеріальний тиск та інші результати серцево-судинної системи, вказують на те, що дія магнію на судинну систему присутня, але ще не встановлена. Звичайно, відсутність остаточних висновків через неоднорідність досліджуваних груп з різними клінічними профілями та тяжкістю захворювання, відсутність стандартизації типу добавки та дози і, нарешті, дуже короткий час лікування, найчастіше від одного до трьох місяці, є факторами, які сприяють утрудненню досягнення основних цілей. На підставі недавніх досліджень, хоча ми не можемо робити категоричних тверджень, виявляється, що магній бере більшу участь у функціональних судинних змінах, а також у місцевій метаболічній стабільності, не впливаючи на судинну структуру. Отже, необхідні подальші дослідження для оцінки ризику дефіциту магнію та наслідків, які слід враховувати у цій мінеральній добавці.

Можливо, найважливішим моментом є визначення більш однорідної досліджуваної сукупності з урахуванням однакових статево-вікових категорій, дозування та типу добавки, а також більш тривалого періоду прийому добавок. Після вирішення цих проблем можна буде з’ясувати роль магнію у профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань.