З’ясування функціонального механізму "гормону любові", окситоцину, на молекулярному рівні

Окситоцин важливий у діяльності соціального мозку, такі як довіра та любов, а також у поведінці материнського зв’язку. Він виробляється в мозку і виділяється в кровообіг. Тут, аналізуючи поведінку матері мишей, якими маніпулювали RAGE, було виявлено, що окситоцин транспортується назад до мозку, перетинаючи гематоенцефалічний бар’єр (ВВВ), надзвичайно ефективний бар’єр, шляхом зв’язування з рецептором для вищих кінцевих продуктів глікування. (RAGE) на ендотеліальних клітинах капілярів ВВВ.

Окситоцин - циклічний пептид, що складається з 9 амінокислотних залишків. Окситоцин в основному виробляється нейросекреторними клітинами в паравентрикулярних гіпоталамусних і супраоптичних ядрах і вивільняється з нервових закінчень заднього гіпофіза в кровообіг. Його периферичні ефекти включають скорочення матки при індукції пологових болів та початку лактації. Нещодавно стало відомо, що окситоцин бере участь у центральних діях на такі ділянки «соціального мозку», як мигдалина та гіпоталамус, що важливо для формування довіри та любові. Найбільш основною одиницею, яка потребує довіри та любові, є стосунки батьків та дитини, особливо поведінка матеріальних зв'язків. Виховання дітей - це соціальна поведінка, яка не обмежена людьми, але також спостерігається у миші; виховна поведінка матері служить підвищенню рівня виживання потомства.

Щоб окситоцин мав вплив на центральну нервову систему, щоб викликати соціальну поведінку, він повинен надходити в центральну нервову систему з периферичного кровообігу, перетинаючи гематоенцефалічний бар'єр (ВГБ). Однак існування такої транслокації та її потенційні молекулярні механізми були невідомі.

Мультидисциплінарна дослідницька група Університету Каназава, яка керувала даним дослідженням як ядро міжнародної дослідницької групи з науковцями двох вітчизняних університетів - Медичного університету Каназави та Університету Тохоку, а також Красноярського державного медичного університету (Росія) та Гарвардської медичної школи, США зосереджували свої дослідження на молекулі білка, RAGE (рецептор для кінцевих продуктів вдосконаленого глікування) * 3, шляхом генерування та аналізу надмірної експресії RAGE трансгенних мишей (RAGE-Tg) і, особливо, нокаутних мишей RAGE (RAGE-KO ). RAGE був вперше виявлений як рецептор клітинної мембрани просунутих кінцевих продуктів глікування AGE, який виробляється в результаті реакції глікування. Однак зараз RAGE вважається членом класу рецепторів розпізнавання образів, що беруть участь у вродженому імунітеті, таких як Toll-подібні рецептори. Вважається, що RAGE спричинено причиною різних захворювань.

Коли самки з колонії гомозиготних мишей RAGE-KO зазнали екологічного стресу, наприклад, при переведенні в нову клітину для мишей, ми спостерігали, що рівень виживання їхніх нащадків значно знизився (Малюнок 1 зліва). Для підтвердження цього спостереження мишей RAGE-KO немовлят замінили мишами дикого типу. Ми виявили, що рівень виживання мишей дикого типу, яких виховували гомозиготні материнські миші RAGE-KO, був значно нижчим, ніж показник вигодовування мишей дикого типу (рис. 1 праворуч). Така аномальна виховна поведінка матері у мишей спостерігалась у мишей KO з окситоцином, мишей KO з рецепторами окситоцину та мишей CD38-KO, які демонструють зниження секреції окситоцину (Takayanagi Y. et al. PNAS 2005, Jin D. et al. Nature 2007 ). Таким чином, було висунуто гіпотезу про те, що миші-матері RAGE-KO повинні демонструвати відхилення у виховній поведінці матері, в якій бере участь окситоцин.

Ці результати свідчать про те, що RAGE зв’язаний окситоцин та опосередкований перенос окситоцину через BBB та його транспорт до центральної нервової системи. Експресія RAGE на капілярних ендотеліальних клітинах в мозку миші була підтверджена (рис. 2). Потім транспортування окситоцину до мозку було підтверджено введенням мишам синтетичного окситоцину (з природними ізотопами або з 13C і 15N) шляхом підшкірної ін’єкції, внутрішньовенної ін’єкції та інтраназального введення. Курс часу вказував, що у мишей RAGE-KO транспорт не виявлявся ні до ліквору, ні до мозку, на відміну від результатів, отриманих у мишей дикого типу. Коли рятувальні експерименти для виховання поведінки проводили шляхом додавання RAGE в капілярні ендотеліальні клітини мишей-матерів RAGE-KO, які демонстрували ненормальну поживну поведінку, рівень виживання мишей-діток значно збільшився (рис. 3). Для підтвердження було оцінено транспорт окситоцину до головного мозку і виявлено, що окситоцин транспортується в мозок у мишей RAGE-KO, яким повторно додавали RAGE у свої капілярні ендотеліальні клітини.

Наше дослідження показало, що синтезований в мозку окситоцин, який виділяється в кровообіг, пов'язується з молекулами RAGE на ендотеліальних клітинах капілярів, що є компонентом ВВВ, і транспортується в мозок. Транспортуючись у мозок, окситоцин виконує функції центральної нервової системи.

Це дослідження виявляє, що RAGE є основною молекулою, яка існує в BBB для транспортування окситоцину в мозок і як основа для функцій окситоцину в материнському зв'язку та вихованні. Результати повинні призвести до розробки нових терапевтичних методів для психічних розладів, таких як шизофренія та розлад реактивного прихильності, включаючи розлад аутистичного спектру. Ця команда глибоко зайнята дослідженнями, які можуть сприяти вирішенню зростаючих соціальних проблем в епоху зменшення народжуваності, таких як бездогляд і жорстоке поводження з дітьми.

Більше інформації: Yasuhiko Yamamoto et al., Vascular RAGE транспортує окситоцин у мозок, щоб виявити його поведінку материнського зв’язку у мишей, Біологія комунікацій (2019). DOI: 10.1038/s42003-019-0325-6