Жирова маса спостерігається за U-подібним розподілом на основі рівня естрадіолу у жінок у постменопаузі

Джорджія Колелуорі

1 відділ ендокринології та метаболізму, відділення внутрішніх хвороб, Медичний коледж Бейлора, Х'юстон, Техас, США

2 Центр поступальних досліджень запальних захворювань, Медичний центр Майкла Е. ДеБейкі, Х'юстон, Техас, США

3 Відділ ендокринології, Університетський кампус Біомедіко, Рим, Рим, Італія

Руй Чен

2 Центр поступальних досліджень запальних захворювань, Медичний центр Майкла Е. ДеБейкі, Х'юстон, Техас, США

Нікола Наполі

3 Відділ ендокринології, Університетський кампус Біомедіко, Рим, Рим, Італія

Ліна Е. Агірре

4 Відділ ендокринології та метаболізму, Департамент внутрішніх хвороб, Система охорони здоров'я штату Нью-Мексико, Альбукерке, Нью-Мексико, США

Кліффорд Кваллз

5 Відділ математики та статистики, Медичний факультет Університету Нью-Мексико, Альбукерке, Нью-Мексико, США

Денніс Т. Вільяреал

2 Центр поступальних досліджень запальних захворювань, Медичний центр Майкла Е. ДеБейкі, Х'юстон, Техас, США

Рейна Армаменто-Вільяреал

2 Центр поступальних досліджень запальних захворювань, Медичний центр Майкла Е. ДеБейкі, Х'юстон, Техас, США

Анотація

Об’єктивна

Естрадіол (Е2) регулює жирову тканину, що призводить до збільшення жирової маси (ФМ) із зменшенням Е2. Однак підвищений вісцеральний жир та гіперестрогенемія є особливостями людей з ожирінням. Можливо, адипоцити у людей з ожирінням менш чутливі до Е2, що призводить до вищого рівня ФМ. Наша мета - визначити діапазон сироватки Е2, для якої жінки в постменопаузі мають найнижчий рівень ФМ та найкращий склад тіла.

Методи

Дані перерізу 252 жінок у менопаузі, що мешкають у громадах, 42–90 років. Суб'єкти були стратифіковані за категоріями Е2 (пг/мл): (1) ≤10,5; (2) 10,6–13,9; (3) 14,0–17,4; та (4) ≥17,5. Склад тіла за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії. Сироватка Е2 методом радіоімунологічного аналізу. Порівняння між групами шляхом аналізу коваріації.

Результати

Вступ

Більше третини дорослих американців страждають ожирінням (1). Враховуючи десятикратне зростання захворюваності на ожиріння серед дітей та підлітків упродовж останніх чотирьох десятиліть, кількість дорослих з ожирінням може ще збільшитися в найближчі роки (2). Висока вісцеральна жирова маса (ФМ), характерна для людей із ожирінням, є фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань, діабету 2 типу та деяких видів раку, з-за чого ожиріння вважається головним тягарем для охорони здоров’я двадцять першого століття (1, 3). Таким чином, дослідження медіаторів відкладання та розподілу жиру в організмі є надзвичайно важливим. Естроген був визнаний регулятором FM (4–7) і в достатній кількості сприяє розподілу жиру у формі “груші” серед жінок шляхом сприяння як вісцеральному ліполізу, так і підшкірному адипогенезу (4, 8). Таким чином, зниження рівня використання ліпідів та накопичення вісцерального FM у жінок у постменопаузі пояснюється серйозним зниженням рівня естрогену (4–7). У адипоцитах щурів виснаження естрогену призвело до збільшення ліпопротеїнової ліпази та відкладення ліпідів, тоді як лікування естрадіолом (Е2) повернуло цей процес назад (9).

Хоча високий рівень Е2 можна теоретизувати як захист від ожиріння, цікаво зазначити, що ожиріння класично характеризується відносною гіперестрогенемією. Фактично очікується, що підвищена активність ароматази в збільшеному обсязі жирової тканини у людей із ожирінням призведе до високих рівнів Е2 (10). Однак, оскільки ці особи залишаються ожирінням, це спостереження може свідчити про порушення регуляції ЧСС за допомогою Е2 або зниження чутливості до Е2.

Таким чином, ми висуваємо гіпотезу про те, що загальний жир у тілі змінюється залежно від рівня Е2, причому особи в нижньому та вищому кінці спектру Е2 мають більший жир. Наскільки нам відомо, немає звітів, що описують оптимальні рівні E2, пов’язані, в першу чергу, з найнижчим вмістом жиру в організмі та, в другу чергу, з найкращим профілем складу тіла у жінок у постменопаузі. Мета цього дослідження - визначити зв'язок жиру в організмі та нежирної маси (FFM) з циркулюючим E2 та визначити діапазон рівнів E2 у сироватці крові, пов'язаних з найменшим вмістом жиру та найкращим профілем складу тіла у жінок у постменопаузі.

Матеріали і методи

Дослідження населення

Індекс маси тіла (ІМТ)

Випробовуваних просили випорожнити кишені, зняти взуття, важкий одяг та важкі коштовності (наприклад, годинники, намиста та браслети), щоб виміряти вагу свого тіла за допомогою стандартної ваги. Для вимірювання висоти використовували стадіометр. ІМТ розраховували як масу тіла в кілограмах, поділену на квадрат зросту в метрах (кілограми/метри 2).

Склад тіла

Таблиця 1

Характеристики популяції за циркулюючим естрадіолом (Е2).

Дані подаються як середнє значення ± SD з поправкою на вік.

* p γ Усі групи суттєво відрізняються одна від одної (p 2, відповідно, p = 0,07). Подібним чином рівні E2 не суттєво відрізнялись між двома групами (14,4 ± 6,0 проти 14,1 ± 5,5 пг/мл для тих, хто оцінював склад тіла і не мав відповідно). Однак вік та маса тіла були значно вищими у учасників, які мали склад тіла (66,6 ± 6,5 проти 63,7 ± 8,6 років, р = 0,002; 78,0 ± 18,0 проти 73,2 ± 16,8 кг, р = 0,03 відповідно).

Індекс маси тіла та маса тіла були найвищими у групі 4 (E2 ≥ 17,5 пг/мл, таблиця Таблиця1) 1) і обидва позитивно корелювали з циркулюючим E2 (r = 0,15 та p = 0,01 для обох змінних). З іншого боку, загальний FM (кг) та% FM не слідували лінійному співвідношенню з циркулюючим E2 (r = 0,07, p = 0,34 та r = −0,04, p = 0,56, відповідно). Однак аналіз за різними категоріями рівнів E2 показав, що як FM (кг) (рис. (Рис. 1A) 1 A), так і% FM (малюнок (Figure 1B) 1 B) слідують U-подібній тенденції відповідно до рівнів E2. FFM (кг) збільшувався із збільшенням E2 (r = 0,22, p = 0,007, рисунок Рисунок 2A), 2 A), тоді як% FFM не слідував лінійному зв'язку з E2 (r = −0,001, p = 0,98). Фактично% FFM наслідує дзвоноподібну криву (Рисунок (Figure2B) 2 B), а жінки в групі 3 мають найвищий% FFM. Струмний ФМ (кг) був найнижчим у групі 3 (Е2: 14,0–17,4 пг/мл), тоді як% шлункового ФМ та% сухої маси стовбура суттєво не відрізнялися серед груп (Таблиця (Таблиця2 2).

За даними Центрів США з контролю та профілактики захворювань, ожиріння та пов'язані з ним розлади є основною причиною смертності у всьому світі (1). Гормони відіграють ключову роль в етіології та прогресуванні ожиріння, хоча, як відомо, ожиріння є багатофакторним за своїм походженням, з причинами, включаючи генетичні, способи життя та фактори навколишнього середовища. Серед клінічних спостережень, що пов'язують естроген з розвитком адипоцитів, є гендерно-залежний розподіл жирової тканини та зміни складу тіла після менопаузи (5). Під час менопаузального переходу жінки переживають перехід від гіноїдного до андроїдного розподілу жиру (5, 7) і стають втричі частіше розвивати ожиріння та метаболічний синдром, ніж жінки в менопаузі (17). Послідовно повідомлялося про зменшення вісцеральної ЧМ та покращення кардіометаболічного профілю у метааналізі, що включав понад 100 клінічних випробувань (18) жінок, які проходять заміну гормону в постменопаузі. Роль Е2 у регулюванні розподілу жиру добре проілюстрована у трансгендерних пацієнтів чоловічої та жіночої статі, які перейшли від андроїда до гіноїдного жирового габітусу після 12 місяців терапії Е2 (19).

Цікаво, що ожиріння часто супроводжується станом відносної гіперестрогенемії через високу експресію/активність ароматази в адипоцитах пацієнтів із ожирінням (10). Беручи до уваги позитивну роль, яку виконують естрогени в жировій масі та розподілі, співіснування високого вісцерального вмісту жиру та підвищеного рівня естрогену у людей із ожирінням може здатися непослідовним. Цей сценарій підвищує ймовірність того, що адипоцити у людей із ожирінням, які мають високий рівень Е2, не настільки чутливі до ліполітичних ефектів естрогенів. Це, в свою чергу, може припустити інший механізм збільшення жиру в організмі на обох кінцях естрогенного спектру, від дефіциту естрогену на одному кінці до стійкості до естрогену на іншому кінці. Іншим поясненням зв'язку між вищим вмістом жиру в організмі на вищому кінці спектру рівня естрогену є тип ожиріння, розроблений з багатофакторної причини, незалежно від рівня естрогену. Ожиріння, разом із пов'язаною з ним високою активністю ароматази, згодом призводить до розвитку більш високих рівнів естрогену і, можливо, до стійкості до Е2.

На сьогодні результати досліджень, що вивчають кореляцію між естрогенами та жировими відкладеннями або ІМТ, суперечливі (20–25). Незважаючи на численні дослідження, що вивчають вплив адекватності естрогену або його відсутності на ФМ (4), наскільки нам відомо, немає інформації про оптимальний циркулюючий Е2 щодо жиру в організмі та ЖЖ у жінок у постменопаузі. Наше дослідження показало існування вузького діапазону сироватки Е2 (14,0–17,4 пг/мл), для якого жінки в постменопаузі мають найменший загальний і% жиру в організмі та найвищий% ЖЖ. Це визначає рівні Е2, пов'язані з найкращим профілем складу тіла в цій популяції. Крім того, FM дотримувався U-подібної кривої відповідно до рівнів E2, а ті, що мають рівні E2 нижче 14,0 і вище 17,4 пг/мл, мали вищий рівень FM. Беручи до уваги наші результати, можливо, постійно високий вміст жиру в організмі жінок із ожирінням призводить до зниження регуляції ER-альфа (ERα) в адипоцитах та зниження чутливості E2, незважаючи на більш високий рівень E2.

Естроген також є основним статевим гормоном, що регулює FM у чоловіків (26). Насправді резистентність до естрогену вперше була описана у людини з інактивуючою мутацією ERα (23). Окрім своєрідного скелетного профілю, обстежуваний страждав ожирінням (23). І ERα, і ER-бета (ERβ) експресуються в жировій тканині; однак перший, здається, є більш актуальним для його регулювання (4). Нокаутовані миші чоловічої та жіночої статі ERα мали вищу ожиріння порівняно з мишами дикого типу, тоді як жир у мишей ERβKO був подібним до мишей дикого типу (4). Дослідження, проведене на шведських жінках, повідомило про зниження експресії ERα в підшкірній жировій тканині ожиріння (N = 17) у порівнянні з не ожирінням (N = 16), що свідчить про різну чутливість до естрогенів залежно від ІМТ (27). З іншого боку, виявлено, що експресія ERα в підшкірній жировій тканині зростає після втрати ваги у 23 жінок, що страждають ожирінням (28). Оскільки в цих дослідженнях не було виміряно складу тіла та рівня естрогену, можна лише припустити, але не підтвердити, що у цих пацієнтів був підвищений жир у організмі та вищий рівень естрогену. Беручи до уваги наші дані, можливо, що люди з ожирінням у цьому дослідженні могли мати E2 із високим або низьким циркуляційним рівнем.

Ми припускаємо, що можлива послідовність подій після падіння рівня естрогену під час менопаузи, які включають фізіологічне збільшення жиру в організмі, що, в свою чергу, призводить до збільшення вироблення жирової тканини естрогену, намагаючись компенсувати розширену ФМ. Однак стійка гіперестрогенемія може призвести до зниження регуляції ЕР і, таким чином, знизити реакцію адипоцитів на естроген.

Після 40 років поширеність ожиріння суттєво зростає у американських жінок (29), а дефіцит Е2 постулюється як найважливіший ініціюючий фактор (5). Дефіцит Е2 сприяє метаболічній дисфункції, що схильна до метаболічного синдрому, діабету 2 типу та серцево-судинних подій (7). Беручи до уваги регуляцію жирової тканини естрогеном та її наслідки для кардіометаболічного здоров’я (7), виявлення оптимальних значень Е2, пов’язаних з найкращим профілем складу тіла, мало б клінічне значення. У нашій групі жінок у постменопаузі значення рівня Е2 у сироватці від 14,0 до 17,4 пг/мл відповідало найкращому профілю складу тіла; за винятком найнижчого абсолютного та відсотка ФМ,% ЖЖ також був відносно вищим у групі 3. ШФМ збільшувався із збільшенням рівнів Е2, можливо, через сприятливий вплив, який Е2 робить як на мінеральну щільність кісток (30), так і на гомеостаз м'язів, як пропонується дуже остання публікація (31).

Наше дослідження має обмеження. Ми використовували RIA для вимірювання E2. Рідка хроматографія/мас-спектрометрія (РХ/МС) вважається золотим стандартом для аналізу статевих стероїдів через високу чутливість та здатність визначати дуже низькі концентрації Е2 (32). Однак RIA застосовувались у попередніх дослідженнях з хорошою відтворюваністю (30). Тим не менше, згідно з дослідженням Hsing et al. вивчаючи відтворюваність обох методів, рівні стероїдних гормонів, виміряні RIA та MS, були високо корельованими, незважаючи на постійно вищий рівень E2, аналізований RIA (32). Що ще важливіше, вони дійшли висновку, що варіабельність обох методів у межах аналізу та між ними була однаково надійною (32). Таким чином, можливо, що виявлені нами відсічення E2 будуть зміщені вниз, якщо наш аналіз E2 проводили LC/MS замість RIA. Інші обмеження включають малий обсяг вибірки та відсутність пристосування для перешкод, таких як додаткові гормони, дієта та фізичні вправи (дані не доступні в нашому дослідженні), що може вплинути на склад тіла. Крім того, схема дослідження поперечного перерізу не дозволяє встановити причинно-наслідковий зв’язок між досліджуваними результатами та рівнями E2.

На закінчення, наскільки нам відомо, це перше дослідження, яке досліджувало оптимальні рівні E2, пов’язані з найнижчим FM та найкращим складом тіла у жінок у постменопаузі. Оскільки ФМ порівняно високий у людей з низьким та високим вмістом Е2 у сироватці крові, наше спостереження порушує питання щодо чутливості до Е2 та здатності Е2 регулювати ФМ та розподіл у жінок з високим рівнем Е2, тобто Е2 ≥ 17,5 пг/мл. Перспективне дослідження з використанням LC/MS для вимірювання E2 з більшим обсягом вибірки необхідне для підтвердження нашого спостереження та вивчення можливості стійкості до E2 серед осіб із відносною гіперестрогенемією.

Заява про етику

Це дослідження було проведено відповідно до рекомендацій інституційної комісії з перегляду інститутів медичної школи Вашингтонського університету з письмовою інформованою згодою всіх суб'єктів. Усі суб'єкти дали письмову інформовану згоду відповідно до Гельсінкської декларації. Протокол був схвалений комісією з огляду інститутів медичної школи Вашингтонського університету.

Внески автора

RA-V та DV розробили дослідження. GC, RC, NN, LA, DV та RA-V провели дослідження та зібрали дані. GC, CQ та RA-V аналізували та інтерпретували дані. GC, RC, NN, LA, CQ, DV та RV склали рукопис. Перегляд змісту рукопису та затвердження остаточної версії: усі беруть на себе відповідальність за зміст рукопису, цілісність аналізу даних та затвердження остаточної версії рукопису.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилось за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які можна трактувати як потенційний конфлікт інтересів.

Подяка

Це дослідження було підтримане ресурсами Медичної школи Вашингтонського університету Сент-Луїза, Міссурі, США; Медичний центр Michael E. DeBakey VA, Х'юстон, Техас, США; та Центр поступальних досліджень запальних захворювань (CTRID) при Медичному центрі Майкла Е. ДеБейкі, VA, Х'юстон, Техас, США. Автори дякують учасникам за внесок.

Виноски

Фінансування. Цю роботу підтримали гранти Національного інституту охорони здоров’я R03 R049401 (до RA-V), K12 HD01459 (Побудова міждисциплінарних дослідницьких кар’єр у галузі жіночого здоров’я), P30-DK020579 та грант RO1-AG025501.