Вправи перед допоміжним заплідненням у жінок із надмірною вагою та ожирінням (FertilEX): протокол дослідження для рандомізованого контрольованого дослідження

Карі Маргрет Лундгрен

Кафедра кровообігу та медичної візуалізації, Медичний факультет, NTNU, Норвезький університет науки і техніки, Тронхейм, Норвегія

Лів Бенте Ромундстад

Відділ родючості, лікарня Святого Олава, Університетська лікарня Тронхейма, Тронхейм, Норвегія

Кафедра громадського здоров'я та загальної практики, медичний факультет, NTNU, Норвезький університет науки і техніки, Тронхейм, Норвегія

Відар фон Дюрінг

Відділ родючості, лікарня Святого Олава, Університетська лікарня Тронхейма, Тронхейм, Норвегія

Сів Мерквед

Клінічна служба, лікарня Св. Олава, Університетська лікарня Тронхейма, Тронхейм, Норвегія

Sigrun Kjøtrød

Відділ родючості, лікарня Св. Олава, Університетська лікарня Тронхейма, Тронхейм, Норвегія

Кафедра лабораторної медицини, здоров'я дітей та жінок, Медичний факультет, NTNU, Норвезький університет науки і технологій, Тронхейм, Норвегія

Трін Моульдт

Відділ родючості, лікарня Святого Олава, Університетська лікарня Тронхейма, Тронхейм, Норвегія

Анотація

Передумови

Жінки із зайвою вагою та ожирінням демонструють зниження рівня зачаття в порівнянні з жінками із нормальною вагою. Інсулінорезистентність та збільшена кількість вісцерального жиру можуть бути важливими механізмами зниження фертильності у цих жінок. Раніше було встановлено, що фізичні вправи, зокрема з високою інтенсивністю, покращують чутливість до інсуліну у осіб із надмірною вагою. Це дослідження оцінить, чи регулярні високоінтенсивні інтервальні тренування покращать рівень вагітності після допоміжного запліднення порівняно зі звичайним доглядом лише у жінок із надмірною вагою та ожирінням. Ми припускаємо, що втручання покращить рівень вагітності та чутливість до інсуліну порівняно з контрольною групою.

Методи/дизайн

Дослідження FertilEX - це рандомізоване контрольоване дослідження, в якому 140 жінок з індексом маси тіла (ІМТ)> 25 кг/м 2, прийнятих для допоміжного запліднення, будуть рандомізовані (1: 1) до групи втручання або контрольної групи. Група втручання проводитиме інтенсивні інтервальні тренування тричі на тиждень протягом 10 тижнів перед допоміжним заплідненням. Контрольна група отримуватиме лише стандартне запліднення із допоміжним доглядом. Основним результатом є тривалість вагітності через 7–8 тижнів після перенесення ембріона. Вторинними показниками результату є чутливість до інсуліну, пікове споживання кисню, опосередкована функцією ендотелію брахіального потоку, рівень репродуктивних гормонів та склад тіла.

Обговорення

Результати цього дослідження дадуть знання про ефекти високоінтенсивних вправ перед допоміжним заплідненням у жінок із надмірною вагою/ожирінням із низьким рівнем запліднення. Якщо втручання призводить до сприятливого впливу на показники результатів, такі програми слід розглядати як частину регулярних процедур догляду за народжуваністю для цієї популяції жінок.

Судова реєстрація

Електронний додатковий матеріал

Інтернет-версія цієї статті (doi: 10.1186/s13063-016-1398-x) містить додаткові матеріали, доступні для авторизованих користувачів.

Передумови

Серед жінок репродуктивного віку зростає поширеність ожиріння. Це має очевидні наслідки для здоров'я населення, оскільки ожиріння пов'язане з декількома хронічними захворюваннями та передчасною смертністю [1, 2]. Крім того, ожиріння пов’язане з підвищеним ризиком розвитку безпліддя [3]. Жінки, які мають індекс маси тіла (ІМТ, в кг/м 2) вище 24, мають значно підвищений відносний ризик субфертильності порівняно з жінками з нижчим ІМТ [4]. Хоча точний механізм впливу на плодючість маси тіла та жирових відкладень невизначений, було показано, що жирова тканина порушує секрецію та біодоступність статевих гормонів та впливає на якість яєць через вплив інсуліну, лептину та адипокінів [5, 6]. На додаток до ожиріння, синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) є поширеним ендокринним розладом, що вражає 6–20% жінок репродуктивного віку [7] і в даний час визнаний провідною причиною ановуляторного безпліддя.

У цій статті ми описуємо структуру та методи дослідження FertilEX, рандомізоване контрольоване дослідження фізичних вправ перед допоміжним заплідненням у жінок із надмірною вагою та ожирінням.

Основною метою випробування FertilEX є перевірка гіпотези, згідно з якою жінки із надмірною вагою та ожирінням, які регулярно займаються фізичними вправами до допоміжного запліднення, покращать рівень вагітності порівняно з жінками, які отримують лише запліднення за допомогою звичайного догляду. Випробування FertilEX вивчить можливі механізми підвищення родючості після фізичних вправ, такі як чутливість до інсуліну, склад тіла та розподіл жиру, секреція та біодоступність статевих гормонів, якість яєць, рівень цитокінів та маркери крові низького ступеня запалення. Крім того, ми оцінимо вплив фізичних вправ на пікове споживання кисню, функцію ендотелію периферичних артерій та артеріальний тиск.

Методи

Завдання

Наша головна гіпотеза полягає в тому, що високоінтенсивні інтервальні тренування (HIT) перед регулярним допоміжним заплідненням за допомогою ЕКО або ІКСІ покращать рівень вагітності у жінок із надмірною вагою та ожирінням. Як механістичне пояснення збільшення частоти вагітності, ми очікуємо, що чутливість до інсуліну покращиться у жінок в групі фізичних вправ і що кількість репродуктивних та метаболічних гормонів зміниться до нормальних значень у цих жінок.

Учасники та обстановка

Випробування проводиться в лікарні Санкт-Олавс, університетській лікарні Тронхейма у співпраці з Норвезьким університетом науки і техніки (NTNU), Тронхейм, Норвегія. Випробування включає жінок з ІМТ> 25 кг/м 2, яких приймають на допоміжне запліднення в лікарні Святого Олава. Випробування було розроблено відповідно до пунктів Стандартного протоколу: Рекомендації щодо інтервенційних випробувань (SPIRIT) 2013 (див. Додатковий файл 1).

Критерії включення та виключення наведені в таблиці 1. Щоб бути включеними, жінки повинні бути готовими приїхати до Тронхейму для базових оцінок та післятестування після періоду втручання. Якщо їх розподілити до групи втручання, жінки повинні бути готовими відвідувати навчальний тренінг, поки вони не ознайомляться з протоколами навчання, і продовжувати робити HIT протягом 10 тижнів.

Таблиця 1

Критерії включення та виключення

Критерії включення Критерії виключення

Вік ≥18 років	Поточні високоінтенсивні фізичні вправи ≥2 рази на тиждень
Приймається для допоміжного запліднення	Поточне або попереднє застосування Метформіну® (з періодом вимивання> 4 тижні)
ІМТ> 25 кг/м 2	Фізичні вади, що обмежують фізичні вправи
Здатний прийти на оцінки на початковому рівні та подальші дії	Неможливо виконувати усні та письмові вказівки норвезькою або англійською мовами
Не бажає призупиняти лікування фертильності на 10 тижнів

Набір розпочався в листопаді 2013 року і триватиме до включення необхідної кількості учасників, передбачається до кінця 2018 року. Жінки-учасниці тренувальної групи отримують безкоштовне членство в місцевому тренажерному залі на період втручання, а жінки в контрольну групу отримати подарунок із спортзалу вартістю 85 доларів США.

Рандомізація та розподіл

Учасники стратифікуються на СПКЯ (так/ні) і випадковим чином розподіляються або до групи втручання, або до контрольної групи після первинних оцінок способом 1: 1, як зазначено на блок-схемі (рис. 1). Рандомізація здійснюється за допомогою веб-системи рандомізації, розробленої та керованої Підрозділом прикладних клінічних досліджень Інституту досліджень раку та молекулярної медицини НТНУ, Тронхейм, Норвегія. Рандомізація проводиться в блоках із різним розміром блоків.

Потік учасників через дослідження FertilEX

Втручання

Протоколи навчання. a) Інтервальне тренування 4 × 4 хв. b) 10 × 1 хв інтервальних тренувань

Візити з метою оцінки

Учасники приїжджають на дослідницькі візити на початковому рівні та після періоду втручання (10 тижнів) (рис. 1). Клінічні дані, зібрані в лікарняних записах під час лікування, будуть доступні для дослідників дослідження.

Заходи результату

Основним показником результату є вагітність, що триває, що визначається як сонографічне свідчення внутрішньоутробного гестаційного мішка та серцевої діяльності плода на 7-8 тижнях вагітності. Якщо жінка не завагітніла, то жінки або роблять інший цикл ЕКО/ІКСІ, або оцінюються як непридатні для подальших циклів лікування на підставі рішення лікуючого лікаря. Вони будуть розглядатися як негативні для первинного результату, якщо вони не вагітні після початкового циклу.

Вторинними показниками результату є чутливість до інсуліну, рівні гормонів, пов’язаних з репродукцією (лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), пролактин, антимілерівський гормон (АМН), тестостерон, індекс вільного андрогену (ФАІ), статевий гормон - зв'язуючий глобулін (SHBG)), пікове споживання кисню, опосередкована потоком брахіального ендотелію функція, маса тіла, склад тіла, якість життя, фізична активність та дієта. Крім того, відділ родючості систематично реєструє кількість вилучених яйцеклітин, частку запліднених яєць та якість ембріонів, а також дані про результати вагітності. Ці дані будуть доступні для дослідників дослідження.

Зразки крові беруть вранці через ≥10 год протягом ночі і аналізують на вміст ліпідів, глюкози, гемоглобіну, глікованого гемоглобіну (HbA1c), альбуміну, високочутливого С-реактивного білка (СРБ) та інсуліну С-. пептид. Аналізи гормонів включають оцінку згаданих гормонів, пов’язаних з репродукцією, а також інсуліну, тиреотропного гормону, лептину та адипонектину. Всі аналізи проводяться згідно стандартних процедур у відділенні медичної біохімії лікарні Святого Олава. Біологічні матеріали зберігаються в Регіональному біобанку Центральної Норвегії. Зразки крові та сечі також збираються та зберігаються в Регіональному біобанку Центральної Норвегії для подальших аналізів, які ще не заплановані. Біобанк затверджений Інспекцією даних Норвегії та Регіональним комітетом з етики медичних досліджень. Вся інформація в Біобанку обробляється відповідно до вказівок Інспекції даних. Зразки зберігаються з унікальним ідентифікаційним номером, що відповідає ідентифікаційному номеру учасника в дослідженні, а також даними про те, що містить проба та коли вона була взята.

Максимальне споживання кисню вимірюється в поступовому тесті до виснаження за допомогою прямої системи ергоспірометрії зі змішувальною камерою (Oxygen Pro, Erich Jaeger GmbH, Hoechberg, Німеччина) на біговій доріжці (Woodway USA Inc., Waukesha, WI, USA). Вирівнювання поглинання кисню, незважаючи на збільшене навантаження та коефіцієнт дихального обміну ≥1,05, використовується як критерій пікового поглинання кисню. Вимірювання пікового споживання кисню проводяться на базовій установці NeXt Move, Норвезький університет науки і техніки (NTNU).

Функція ендотелію, опосередкована потоком плечей, вимірюється за допомогою ультразвуку судин із високою роздільною здатністю (доплерівський зонд 14 МГц, Vivid 7, GE Vingmed Ultrasound AS, Гортен, Норвегія) згідно з чинними рекомендаціями [19, 20]. Випробовуваних просять утримуватися від напружених фізичних навантажень протягом ≥48 год перед оцінками, а вимірювання проводяться через ≥10 год протягом ночі. Вимірювання проводять у тихому і стабільному при температурі приміщенні (22–24 ° C) після 20 хв відпочинку в положенні лежачи на спині. Зображення базових ліній робляться до закупорки дистальної частини передпліччя шляхом надування пневматичної манжети (SC10, D.E. Hokanson, Inc., Bellevue, WA, USA) до 250 мм рт.ст. протягом 5 хв. Поздовжнє зображення артеріального діаметра та сигналів швидкості пульсової хвилі реєструється безперервно протягом 3 хв після звільнення манжети. Інтегрована електрокардіограма (ЕКГ) використовується для оцінки діаметра відповідно до серцевого циклу.

Вага тіла, жирова маса та знежирена маса вимірюються за допомогою аналізу біоелектричного імпедансу (InBody 720, Biospace CO, Ltd., Сеул, Корея). Крім того, обхват талії вимірюється на рівні пупка для подальшої оцінки розподілу жиру в організмі.

Психологічний добробут та якість життя вимірюються за допомогою стандартизованих анкет, Психологічного загального опису добробуту [21] та загальної анкети якості життя SF-36 [22], відповідно.

Фізична активність реєструється за допомогою анкет та моніторів активності (SenseWear, BodyMedia, Inc., Пітсбург, Пенсільванія, США) на початковому рівні та через 10 тижнів. Випробовувані носять монітор активності протягом п’яти днів: три будні та два дні вихідних. Дієта реєструється електронною стандартизованою системою реєстрації частоти харчування [23] протягом двох робочих днів і одного вихідного дня.

Розрахунок потужності та статистичний аналіз

Засліплення

Базові вимірювання, крім моніторингу активності, проводяться перед рандомізацією. Оцінки після інтервенційного періоду проводяться як сліпими (чутливість до інсуліну, аналізи крові, репродуктивні гормони, клінічні дані, зібрані лікарнею під час лікування фертильності), так і не сліпими (пікове споживання кисню, оцінка дилатації, опосередкована потоком). Однак аналіз опосередкованої потоком дилатації буде проводитися сліпо.

Обговорення

Втручання у спосіб життя, включаючи регулярні фізичні вправи, здорову дієту та втрату ваги, рекомендуються для покращення фертильності у жінок із надмірною вагою та ожирінням [26]. В даний час не існує жодних доказових вказівок щодо програм тренувань з фізичного навантаження для покращення фертильності. Нам також потрібно більше знань про основні механізми поліпшення народжуваності після періоду тренувань. Ми представили обгрунтування та дизайн рандомізованого контрольованого дослідження для вивчення ефекту регулярного ХІТ у жінок із надмірною вагою/ожирінням із низьким рівнем фертильності. Оскільки вважається, що резистентність до інсуліну та відкладення вісцерального жиру є центральними механізмами, що сприяють зниженню фертильності у жінок із надмірною вагою/ожирінням [6, 27], ми припускаємо, що програма втручання, призначена для поліпшення чутливості до інсуліну та зменшення вісцерального жиру, покращить рівень успіху після надання допомоги запліднення. Ми стверджуємо, що це дослідження дасть важливі знання для подальших рекомендацій щодо втручання у спосіб життя при пов'язаній із ожирінням жіночій підплідності.

Наскільки нам відомо, це перше дослідження ХІТ як підходу до збільшення рівня вагітності серед жінок із надмірною вагою та ожирінням, яких стосується допоміжного запліднення. У разі успіху це дослідження принесе нові знання щодо бажаних процедур для підвищення рівня народжуваності у цій популяції та запропонує рекомендації для лікарів, які лікують цих жінок.

Статус випробування та зміна протоколу дослідження після початку випробування

Ми набираємо учасників для дослідження FertilEX. Станом на березень 2016 року ми включили до дослідження 16 жінок. Ми внесли зміни до протоколу дослідження 16 лютого 2016 року, і з цього моменту жінки, віднесені до контрольної групи, більше не чекають 10 тижнів до початку лікування за допоміжним заплідненням. Це було зроблено, оскільки ми відчули, що кілька жінок не хотіли б брати участь у дослідженні, оскільки вони відчували, що їх лікування буде відкладено. Отже, ця зміна дослідження означає, що після 10 тижнів жінок у контрольній групі не буде проводитись оцінка. Крім того, станом на лютий 2016 року ми почали включати пацієнтів з другого центру народжуваності, який називається Spiren Fertility Clinic, у Тронхеймі, Норвегія. Ця зміна була зроблена для збільшення набору на дослідження.

Скорочення

АМГ, антиміллерівський гормон; ІМТ, індекс маси тіла; ЕКГ, електрокардіограма; ФСГ, фолікулостимулюючий гормон; ГІР, швидкість інфузії глюкози; ХІТ, високоінтенсивні інтервальні тренування; HOMA-IR, оцінка моделі гомеостазу - оцінка інсулінорезистентності; ICSI, інтрацитоплазматична ін’єкція сперми; ЕКО, запліднення in vitro; ЛГ, лютеїнізуючий гормон; СПКЯ, синдром полікістозу яєчників; SHBG, глобулін, що зв’язує статеві гормони.

Подяка

Це випробування фінансується Комітетом зв’язку між Регіональним управлінням охорони здоров’я Центральної Норвегії та Норвезьким університетом науки і технологій.

Розробка та проведення дослідження, написання рукопису та подання до публікації здійснюються незалежно від фінансуючого органу.

Внески авторів

KML брав участь у розробці дослідження, координації збору даних та складанні рукопису. LBR брав участь у розробці та розробці дослідження та критичному перегляді рукопису, а також у затвердженні остаточної версії, яка має бути опублікована. ВВД брав участь у розробці дослідження та включенні пацієнтів та оцінці клінічних результатів. С. М. брав участь у розробці дослідження та критичному перегляді рукопису, а також затвердженні остаточної версії, яка має бути опублікована. С.К. брав участь у розробці дослідження, включенні пацієнтів, оцінці клінічних результатів та критичному перегляді рукопису. ТМ брав участь у розробці та розробці дослідження та критичному перегляді рукопису, а також у затвердженні остаточної версії, яка має бути опублікована. Усі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Конкуруючі інтереси

Автори заявляють, що у них немає конкуруючих інтересів.

Схвалення етики та згода на участь

Дослідження схвалено Регіональними комітетами з питань етики медичних та медичних досліджень (REC-North, 2013/951) та зареєстровано в ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/> NCT01933633). Проект виконується відповідно до Гельсінкської декларації та відповідає міжнародним рекомендаціям щодо належної клінічної практики. Усі жінки підписують письмову інформовану згоду і можуть відмовитися від дослідження без будь-яких наслідків для лікування. Віднесення жінок до контрольної групи, що не займається фізичними вправами, може бути етичною проблемою, оскільки ми припускаємо, що фізичні вправи є корисними для цих жінок. Однак жінок у контрольній групі не попросять бути неактивними, а просто продовжувати своє життя, як це регулярно роблять у цей період.

Додатковий файл

Контрольний список SPIRIT 2013: рекомендовані пункти для врахування у протоколі клінічного випробування та відповідних документах. (DOC 119 кб)