Вплив доконцептивного лікування орлістатом на результат запліднення in vitro у жінок із надмірною вагою/ожирінням: протокол дослідження для рандомізованого контрольованого дослідження

Випробування том 19, Номер статті: 391 (2018) Посилання на цю статтю

Анотація

Передумови

Повні жінки мають менше вилучених ооцитів, підвищений рівень скасування, вищий викидень та нижчий рівень народжуваності після лікування допоміжними репродуктивними технологіями (АРТ) порівняно з жінками з нормальною вагою. Втрата ваги до лікування АРТ може значно покращити рівень вагітності та/або живонародженості. Втручання з використанням орлістату та дієти може сприяти зниженню ваги, але відсутні дані рандомізованих клінічних випробувань, що оцінювали б ефект попереднього прийому орлістату на результат вагітності у жінок із надмірною вагою та ожирінням.

Методи/дизайн

Ми проводимо багатоцентрове, рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе клінічне випробування у жінок із надмірною вагою та ожирінням у віці 20–40 років, які піддаються заплідненню in vitro та перенесенню ембріонів (IVF-ET) з або без інтрацитоплазматичної ін’єкції сперми, щоб оцінити, чи є орлістат лікування за 1–3 місяці до ЕКО-поліпшення може покращити рівень народжуваності. Основним результатом є народження живою дитиною.

Обговорення

Результати цього дослідження забезпечать докази впливу доконцепційного лікування орлістатом на результат ЕКО у жінок із надмірною вагою/ожирінням.

Судова реєстрація

Китайський реєстр клінічних випробувань, ChiCTR-IPR-17011629. Зареєстровано 11 червня 2017 року.

Передумови

Висококалорійна дієта є основною причиною ожиріння, а більше споживання жиру пов’язано з дисліпідемією та резистентністю до інсуліну. Загальна стратегія схуднення включає модифікацію нездорових дієтичних звичок, більшу фізичну активність, фармакологічне управління та баріатричну хірургію. Але погане дотримання пацієнтом модифікації способу життя, оскільки йому потрібно тривалий час, щоб набути чинності. Тому розумно орієнтуватися на споживання жиру, щоб схуднути.

Орлістат запобігає поглинанню тригліцеридів з раціону людини, незворотно поєднуючись із шлунковою та підшлунковою ліпазою, і повідомляється, що втручання орлістату та дієти може зменшити вагу, рівень холестерину та інсуліну [15, 16]. Але немає повідомлень про вплив орлістату до лікування АРТ на результат вагітності у жінок із надмірною вагою та ожирінням.

Методи/дизайн

Дизайн та обстановка

Це дослідження є багатоцентровим, рандомізованим плацебо-контрольованим подвійним сліпим клінічним випробуванням, щоб оцінити, чи може лікування орлістатом протягом 1–3 місяців до ЕКО-ЕТ покращити рівень народжуваності. Пацієнтів набирають з 19 лікарень Китаю. У цьому дослідженні надмірна вага визначається як ІМТ ≥ 25 кг/м 2, а ожиріння як ІМТ ≥ 28 кг/м 2 за китайськими критеріями.

Критерії включення

Критерії включення такі:

Жінки у віці ≥ 20 та ≤ 40 років.

Жінки з ІМТ ≥ 25 кг/м 2 .

Жінки, яким роблять ЕКО або інтрацитоплазматичну ін'єкцію сперми (ICSI).

Критерії виключення

Критерії виключення такі:

Жінки, у яких не було клінічної вагітності після трьох або більше циклів ЕКО/ІКСІ.

Жінки, у яких діагностували вроджені або набуті аномалії матки за допомогою УЗД або важкої внутрішньоутробної адгезії за допомогою гістероскопа.

Жінки з порушеннями функції печінки або нирок.

Жінки з алергією на орлістат.

Жінки з діагнозом: синдром мальабсорбції або холестаз.

Жінки з органічним ожирінням; наприклад, гіпотиреоз.

Обсяг вибірки

Виходячи з ретроспективних даних нашої клініки ЕКО, рівень народжуваності жінок із ожирінням або надмірною вагою становить близько 35%. Передбачається, що поліпшення рівня народжуваності на 10% буде клінічно значущим. Ми прагнемо перевірити різницю в 10% в народжуваності між групами лікування (45% в групі орлістатів) при рівні значущості 0,05 зі статистичною потужністю 80%. Розрахований мінімальний обсяг вибірки становить 752, і 836 учасників будуть зараховані з урахуванням 10% відсіву.

Скринінг

Схема ДУХУ для розкладу зарахування, втручань та оцінок. Оцінка безпеки включає глюкозу в крові натще, інсулін, TG, TC, HDL, LDL, Lp (a), функцію печінки, функцію нирок, CBC, тест на згортання, HBV, HCV, ВІЛ, сифіліс та звичайну сечу. t1, через 1–3 місяці після виділення; t2, день ET; t3, через 2 тижні після ЕТ; t4, через 5 тижнів після ЕТ; t5, через 10 тижнів після ЕТ; t6, 28 тижнів вагітності; t7, 37 тижнів вагітності; t8, доставка; t9, через 6 тижнів після пологів

Блок-схема суб’єктів

Рандомізація та засліплення

Всього буде зараховано 836 пацієнтів, а для рандомізації буде використаний сформований комп’ютером випадковий список, сформований за допомогою SPSS 16.0 (SPSS Inc., Чикаго, Іллінойс, США). На упаковці розмічається список випадкових номерів; упаковка та таблетки орлістату (Huadong Pharmaceutical Co., Ltd) та плацебо мають однаковий зовнішній вигляд, який неможливо відрізнити. Плацебо виробляється Huadong Pharmaceutical Co., Ltd, і, крім активних інгредієнтів, решта допоміжних речовин, зовнішній вигляд та запах точно такі ж, як орлістат. Список випадкових номерів зберігається в строго конфіденційній формі з боку співробітників Координаційного комітету даних (DCC), і дослідники, які відповідають за реєстрацію, не мають доступу до списку. Дослідницький персонал незрячий щодо майбутнього розподілу лікувальних груп. Учасники отримуватимуть ліки (орлістат або плацебо у співвідношенні 1: 1). Зовнішній вигляд орлістату та плацебо однаковий в упаковці, і учасники та весь дослідницький персонал не знають розподілу до кінця дослідження. Якість плацебо, наприклад вміст та забруднення бактеріями, суворо контролювали відповідно до стандарту GMP.

Втручання

Учасники рандомізовані для отримання орлістату 120 мг перорально. три рази на день (втручання) або плацебо 120 мг перорально тричі на день після підписання згоди під час скринінгового візиту. Обидві групи учасників прийматимуть орлістат або плацебо протягом 1–3 місяців до стимуляції яєчників та до дня перенесення свіжих ембріонів.

Протокол стимуляції яєчників визначається лікарями відповідно до характеристик пацієнтів. Виведення ооцитів проводиться через 34–36 год після ін'єкції хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЧ) досвідченими лікарями, а ооцити осіменіються за допомогою ЕКЗ або ICSI відповідно до якості сперми. На 3 або 5 день ембріональної культури якість ембріонів оцінюється досвідченими ембріологами, а морфологічні критерії обираються місцевою лабораторією. На 3 або 5 день буде перенесено не більше трьох ембріонів, а решта ембріонів буде заморожена відповідно до місцевого досвіду. Протокол підтримки лютеїнової фази та день початку буде визначений місцевим центром. Тест на ХГЧ у сироватці крові проводиться через 2 тижні після перенесення, і якщо тест є позитивним, спостереження буде продовжено до кінця вагітності або пологів.

Оцінка результатів та результатів

Основним результатом є живонародження після першого перенесення ембріона. Вторинні результати включають зміни маси тіла, помірний та важкий синдром гіперстимуляції яєчників (OHSS), дозу гонадотропіну під час стимуляції яєчників, кількість ооцитів, високоякісні ембріони, зачаття, клінічну вагітність, вагітність, що триває, викидень, вагітність та перинатальне ускладнення, вага при народженні, ускладнення новонароджених та інші несприятливі явища.

Концепція визначається за результатом вмісту β-ХГЧ у сироватці крові ≥10 мМО/мл, виміряного через 2 тижні після перенесення ембріона.

Клінічна вагітність визначається як виявлення гестаційного мішка в порожнині матки шляхом трансвагінального ультразвукового сканування через 20 днів після підтвердження зачаття.

Позаматкова вагітність визначається як ускладнення вагітності, при якій ембріон імплантує в будь-якому місці, крім оболонки ендометрія порожнини матки.

Поточна вагітність визначається як виявлення життєздатного плода із серцебиттям плода на 11-12 тижні вагітності.

Викидень визначається як вагітність, яка наступає при самовільному аборті до 20 тижнів вагітності.

Живонародження визначається як народження будь-якої кількості новонароджених на ≥ 28 тижнів вагітності із серцебиттям та диханням.

Оцінка безпеки

Побічні явища (НЕ) - це будь-які неблагополучні медичні випадки, пов'язані з участю суб'єкта у дослідженні, які не обов'язково мають причинно-наслідковий зв'язок із втручанням у дослідження. Серйозні побічні явища (САЕ) - це події, які трапляються під час участі суб'єкта в дослідженні, що відповідає будь-якому з наступних критеріїв: смерть, загроза життю, важка або стійка інвалідність, що вимагає госпіталізації в стаціонар або продовження існуючої госпіталізації, смерть новонароджених до 6 тижнів після пологів, вроджена аномалія або вроджена вада, або будь-які події, визнані місцевим головним слідчим серйозними.

Учасників допитуватимуть про те, щоб повідомляти про всі АЕ та ненавмисні супутні ліки під час кожного візиту, а всі зареєстровані АЕ оцінюватимуть та реєструватимуть. Усі патологічні зміни аналізів крові будуть оцінюватися слідчими. Про SAE повідомлятимуть через 5 днів; Про непередбачені та, можливо, пов’язані з втручаннями повідомлення про безпеку, повідомлятимуть протягом 24 годин.

Збір даних та управління ними

Щоб забезпечити точність оцінки результатів та збору даних, усі лікарі, медсестри та наукові співробітники відвідають навчальний семінар перед початком дослідження. Усім учасникам буде наданий протокол та стандартні операційні процедури, і вони будуть обговорювати теми, щодо яких вони можуть почуватися розгубленими, доки всі повністю не зрозуміють процедури. DCC відповідає за моніторингові завдання судового розгляду. Персонал Університету Шаньдун регулярно перевірятиме дані з різних сайтів, визначатиме проблеми, що впливають на якість та швидкість досліджень, та вживатиме відповідних заходів.

Після скринінгу та підписання інформованої згоди буде зафіксовано поточний стан ліків, попередню історію хвороби, зріст, масу тіла, лінію талії, стегна, артеріальний тиск, трансвагінальне ультразвукове сканування та базальні статеві гормони.

OHSS, доза гонадотропіну та інформація про ооцити та ембріони будуть оцінюватися від початку стимуляції яєчників до дня тесту на вагітність.

Вимірювання β-ХГЧ у сироватці крові проводитиметься через 2 тижні після перенесення ембріона. Якщо тест на β-ХГЧ в сироватці крові позитивний, через 20 днів буде проведено трансвагінальне ультразвукове сканування для виявлення гестаційного мішка.

Під час вагітності після 12 тижнів з учасниками телефонують на телефонному дзвінку на 28 та 32 тижні, щоб дізнатись про ускладнення вагітності, недуги та комбіновану терапію.

При пологах акушерські та перинатальні ускладнення та неонатальна інформація отримуються з посиланням на акушерські медичні картки та медичні записи новонароджених.

Через 6 тижнів після пологів післяпологові ускладнення та ускладнення новонароджених супроводжуються телефонним дзвінком.

Дані збираються та реєструються у стандартній формі звіту про випадки, і коли візит буде завершено на кожному веб-сайті, всі записані дані будуть введені до веб-системи даних методом подвійного введення.

Будь-який учасник може вийти з суду в будь-який час з будь-якої причини. Якщо будь-який пацієнт хоче припинити лікування, клініцисти запитують, чи погоджуються вони закінчити спостереження згідно з графіком випробувань. Будуть записані всі пацієнти, які кинули і втратили час для подальшого спостереження.

План аналізу даних

Дані будуть проаналізовані SPSS 16.0 (SPSS Inc., Чикаго, Іллінойс, США). Аналіз буде проводитися з використанням принципів наміру лікувати. Первинний результат, рівень народжуваності, буде порівнюватися між двома групами за допомогою тесту Пі-Пісона хі-квадрат; вторинні параметри результату, такі як частота вагітності, частота СГЯ та інші показники, будуть проаналізовані за допомогою тесту Пі-Пісона хі-квадрат. Буде проведений аналіз за протоколом відповідно до фактичних учасників, які завершили весь процес. Безперервні дані виражаються як середнє значення ± стандартне відхилення, за допомогою критерію Стьюдента для даних з нормальним розподілом та критерію суми рангу Уілкоксона для ненормального розподілу. Категоричні дані представлені у вигляді частоти та відсотка за допомогою аналізу хі-квадрат або точного тесту Фішера для очікуваних частот менше 5. P

Обговорення

Це дослідження, що оцінює вплив доконцепційного лікування орлістатом на результат вагітності у жінок із надмірною вагою та ожирінням у віці 20–40 років після ЕКО. Ми плануємо зарахувати 836 предметів з 19 лікарень Китаю. Зарахування розпочалось у липні 2017 року. На момент підготовки рукопису було зараховано понад 350 предметів. Результат цього багатоцентрового рандомізованого дослідження забезпечить вагомі докази впливу попередньої обробки орлістатом на результат вагітності ЕКО у жінок із надмірною вагою та ожирінням. Ми припускаємо, що прийом орлістату перед лікуванням АРТ може поліпшити результат вагітності у жінок із надмірною вагою та ожирінням.

Статус пробної версії

Реєстрація триває під час подання рукопису.