Виявлення основних медичних причин дитячого ожиріння: Результати систематичного діагностичного підходу в дитячому центрі ожиріння

Співпрацювали з цією роботою в рівній мірі з: Lotte Kleinendorst, Ozair Abawi

Ролі Концептуалізація, курація даних, формальний аналіз, дослідження, методологія, ресурси, перевірка, візуалізація, написання - оригінальний проект

Центр ожиріння Affiliations CGG, Erasmus MC, Університетський медичний центр Роттердама, Роттердам, Нідерланди, Департамент клінічної генетики, Амстердам UMC, Амстердамський університет, Амстердам, Нідерланди, Департамент клінічної генетики, Амстердам UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Амстердам, The Нідерланди

Співпрацювали в цій роботі з: Лотте Кляйндендорст, Озаїром Абаві

Ролі Концептуалізація, курація даних, формальний аналіз, розслідування, методологія, адміністрування проектів, перевірка, візуалізація, написання - оригінальний проект

Ролі Концептуалізація, методологія, ресурси, перевірка, написання - огляд та редагування

Центр ожиріння Affiliations CGG, Еразмус МЦ, Університетський медичний центр Роттердама, Роттердам, Нідерланди, Відділ ендокринології, Департамент педіатрії, Дитяча лікарня Еразмуса МС-Софія, Університетський медичний центр Роттердама, Роттердам, Нідерланди, Відділ ендокринології, Внутрішній відділ Медицина, Erasmus MC, Університетський медичний центр Роттердама, Роттердам, Нідерланди

Ролі Концептуалізація, курація даних, методологія, адміністрування проектів, ресурси, перевірка, написання - огляд та редагування

Відділення педіатрії, Центр ожиріння CGG, Френсіскус Гастуїс, Роттердам, Нідерланди

Ролі Курація даних, методологія, адміністрування проектів, ресурси, перевірка, написання - огляд та редагування

Відділення педіатрії, Центр ожиріння CGG, Маастад Цикенхуйс, Роттердам, Нідерланди

Ролі Концептуалізація, методологія, ресурси, перевірка, написання - огляд та редагування

Affiliations Центр ожиріння CGG, Erasmus MC, Університетський медичний центр Роттердама, Роттердам, Нідерланди, Відділ ендокринології, Департамент внутрішніх хвороб, Erasmus MC, Університетський медичний центр Роттердама, Роттердам, Нідерланди

Ролі Концептуалізація, придбання фінансування, методологія, адміністрування проектів, ресурси, нагляд, перевірка, написання - огляд та редагування

Ролі Концептуалізація, курація даних, формальний аналіз, розслідування, методологія, ресурси, програмне забезпечення, перевірка, написання - огляд та редагування

Афілійований відділ генетики, Університетський медичний центр Утрехта, Утрехт, Нідерланди

Афілійований відділ клінічної генетики, Амстердам UMC, Амстердамський університет, Амстердам, Нідерланди

Ролі Збір даних, Формальний аналіз, Розслідування, Методологія, Ресурси, Програмне забезпечення, Перевірка, Написання - огляд та редагування

Відділ клінічної генетики, Амстердам UMC, Амстердамський університет, Амстердам, Нідерланди, Департамент клінічної генетики, Амстердам UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Амстердам, Нідерланди

Ролі Концептуалізація, курація даних, збір коштів, розслідування, методологія, адміністрування проектів, ресурси, нагляд, перевірка, написання - огляд та редагування

Authors ‡ Ці автори також внесли однаковий внесок у цю роботу.

Ролі Концептуалізація, курація даних, офіційний аналіз, залучення фінансування, розслідування, методологія, ресурси, нагляд, візуалізація, написання - огляд та редагування

Authors ‡ Ці автори також внесли однаковий внесок у цю роботу.

Відділ клінічної генетики Амстердама UMC, Амстердамський університет, Амстердам, Нідерланди, Департамент клінічної генетики, Амстердам UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Амстердам, Нідерланди

Лотте Кляйндендорст,
Озаїр Абаві,
Бібіян ван дер Воорн,
Mieke H. T. M. Jongejan,
Еннеліс Е. Брандсма,
Дженні А. Віссер,
Елізабет Ф. К. ван Россум,
Берт ван дер Цвааг,
Маріелль Олдерс,
Еллес М. Дж. Бун

Стаття
Автори
Метрики
Коментарі
Висвітлення в ЗМІ
Експертна оцінка

Цифри

Анотація

Передумови

Основні медичні причини ожиріння (ендокринні розлади, генетичні розлади ожиріння, церебральне або медикаментозне ожиріння) вважаються рідкістю. Навіть у спеціалізованих педіатричних ендокринологічних клініках повідомляється про низький показник діагностики, але докази обмежені. Виявлення цих причин є життєво важливим для лікування, призначеного для пацієнта.

Завдання

Для представлення результатів систематичної діагностичної обробки у дітей та підлітків звернувся до спеціалізованого центру дитячого ожиріння.

Методи

Це перспективне спостережне дослідження. Поширеність основних медичних причин визначали після мультидисциплінарної систематичної діагностичної обробки, включаючи аналіз діаграм росту, обширну біохімічну та гормональну оцінку та генетичне тестування у всіх пацієнтів.

Результати

Блок-схема із зазначенням включення учасників та діагнозів, встановлених у нашій когорті. Скорочення: CGG, голландська: Centrum Gezond Gewicht; Англійська: Центр здорової ваги; Посвідчення особи, інтелектуальна інвалідність.

Систематичний діагностичний підхід для дітей та підлітків із ожирінням та підозрою на основну медичну причину. Скорочення: OGTT, пероральний тест на толерантність до глюкози; IGF-1, інсуліноподібний фактор росту 1; Лікар загальної практики, лікар загальної практики.

Оцінки

Особливості, які були оцінені під час діагностичної обробки, узагальнені нижче (деталі в додатку S1).

Фенотипові особливості.

Лабораторна оцінка.

Для всіх пацієнтів проводили лабораторну оцінку. Вони включали скринінг на супутні захворювання ожиріння, включаючи стандартний пероральний тест на толерантність до глюкози, ліпіди, ферменти печінки, статус вітаміну D та гормональну оцінку, тобто гормони щитовидної залози, кортизол, інсуліноподібний фактор росту 1, андрогени та лептин. Більш детальна інформація наведена у Додатку S1.

Генетичне тестування.

Визначення основних медичних причин ожиріння.

Ми використовували наступні визначення основних основних медичних причин ожиріння:

Генетичне ожиріння діагностували, коли генотипування виявило відомі патогенні варіанти в асоційованих з ожирінням генах, які відповідали клінічному фенотипу. Вірогідні патогенні варіанти, визначені керівництвом Американського коледжу медичної генетики та геноміки (ACMG) [24], вважалися причинними лише у тому випадку, якщо клінічний фенотип пацієнта відповідав знайденому генотипу (відповідно до клінічних особливостей, згаданих у ES орієнтир) [13] та аналіз сегрегації також був показовим. Для генетичних розладів ожиріння, не згаданих у настанові ES, типовий фенотип базувався на огляді літератури. [25–32]

Ендокринне ожиріння: синдром Кушинга та клінічний гіпотиреоз вважалися ендокринними причинами ожиріння. Додаткову діагностику синдрому Кушинга проводили за наявності порушеної швидкості росту, що збігається з раптовим збільшенням ваги, особливостями фенотипу Кушингоїда та ненормальними лабораторними результатами. [13, 33]

Мозкову травму діагностували як причину ожиріння за наявності пошкодження ЦНС, що впливає на центри гіпоталамуса для регулювання ваги внаслідок хірургічного втручання на краніофарингіомі, менінгіту або ішемічного ураження, що збігається з раптовим прогресуванням ожиріння крива з моменту пошкодження ЦНС і далі) та відсутність інших правдоподібних пояснень раптового набору ваги.

Ожиріння, спричинене лікарськими засобами, діагностували за наявності або посилення відомих препаратів, що викликають вагу (тобто кортикостероїдів, антиепілептичних, антидепресантів та антипсихотичних препаратів) [34–38], що збігалося з раптовим прогресуванням ожиріння ( розглядається як чітке розрив візуального нахилу в кривій росту) та відсутність інших правдоподібних пояснень раптового набору ваги.

Аналіз

Статистичний аналіз проводили за допомогою SPSS версії 24.0 [IBM Corp. Armonk, NY]. Дані представлені як медіана (міжквартильний діапазон; IQR) та максимум, або середнє значення (стандартне відхилення; SD) та максимум, якщо це доречно. Відмінності в особливостях між пацієнтами з генетичними розладами ожиріння та пацієнтами без окремої основної медичної причини ожиріння аналізували за допомогою тесту хі-квадрат, точного тесту Фішера, незалежного зразкового t-тесту або тесту Манна-Уітні U, відповідно. Двосторонні значення p Таблиця 1. Групові характеристики досліджуваної сукупності.

Основні медичні причини ожиріння

Основна медична причина ожиріння була виявлена у 54/282 (19,1%) пацієнтів у нашій когорті: 37 генетичних розладів ожиріння, 9 ожирінь, спричинених лікарськими засобами, та 8 ожирінь через мозкову травму (табл. 1). Жоден з ожирінь пацієнтів не пояснювався клінічним гіпотиреозом або хворобою Кушинга. У решти 228/282 (80,9%) пацієнтів не вдалося встановити жодної основної медичної причини ожиріння. У 17 із цих 228 пацієнтів було виявлено VUS/CNV [24], що, можливо, пояснює фенотип ожиріння, але це все ще вимагає подальших досліджень, таких як функціональні дослідження, і тому виходить за рамки цієї статті.

Генетичні причини

З 37 пацієнтів з генетичним ожирінням 18 пацієнтів мали генетичний розлад ожиріння з ІД та 19 без ІД. Патогенні варіанти MC4R були найчастіше виявленим генетичним розладом ожиріння в нашій когорті і були виявлені у 9/37 пацієнтів, що відповідає 3,2% від загальної когорти 282 пацієнтів. Другими часто ідентифікованими генетичними розладами ожиріння були патологічні варіанти біалельних LEPR (6/37), а потім патогенні варіанти GNAS, що призводять до псевдогіпопаратиреозу типу 1a (5/37). Конкретні генетичні аберації представлені в таблиці 2. Клінічні фенотипи всіх пацієнтів з генетичним ожирінням описані в таблицях 3 і 4. Хоча більшість пацієнтів із генетичним розладом ожиріння мали поєднання клінічних особливостей, типових для їх генетичного розладу ожиріння, більшість пацієнтів не мали повного клінічного фенотипу, як згадано в керівних принципах ES (таблиці 3 та таблиця 4). Найголовніше, що 6 із 18 пацієнтів, у яких був діагностований генетичний розлад ожиріння, який зазвичай асоціюється з ІД, не мали ІД та затримки розвитку (Таблиця 3).

У 3/37 випадків було виявлено гетерозиготну мутацію/CNV (у 2 пацієнтів з POMC та у 1 пацієнта з PCSK1), що становить важливі генетичні фактори ризику ожиріння з раннім початком, як продемонстровано в дослідженнях асоціацій [27, 39]. на відміну від їх аутосомно-рецесивних форм, що викликають більш важкий клінічний фенотип (додаток S1).

Церебральна травма як причина ожиріння

Ми визначили мозкову травму як основну медичну причину ожиріння у 8/282 (3%) пацієнтів. У п'яти пацієнтів початок швидкого набору ваги, об'єктивований за допомогою аналізу їх діаграм зростання, збігся з внутрішньочерепною хірургією та/або променевою терапією (дві краніофарингіоми та три злоякісні пухлини в області гіпоталамуса). У одного пацієнта були вроджені анатомічні дефекти середньої лінії в області гіпоталамуса, чітка гіперфагія та надмірне збільшення ваги з народження. У решти двох пацієнтів початок швидкого набору ваги стався після менінгіту або ішемічного інфаркту, що свідчить про порушення функції гіпоталамуса.

Використання відомих препаратів, що викликають вагу, як причина ожиріння

У 9/282 пацієнтів (3%) діагноз ожиріння, спричиненого лікарськими засобами, діагностували за допомогою поєднання детальної оцінки їх діаграм росту та анамнезу ліків та виключення ендокринних, генетичних або мозкових причин ожиріння. З цих дев'яти пацієнтів шість були хронічними споживачами інгаляційних кортикостероїдів (ІКС). У 5/6 пацієнтів періоди раптового набору ваги, як це видно на їхніх таблицях зростання, збігалися з періодичним вживанням пероральних кортикостероїдів за відсутності інших правдоподібних причин їх раптового набору ваги. У решти пацієнтів періоди посилення хронічної ІКС співпадали з раптовим набором ваги згідно з діаграмою зростання, без інших правдоподібних пояснень раптового набору ваги. У інших трьох пацієнтів запуск і повторний запуск антипсихотичних препаратів у одного та протиепілептичних препаратів у двох пацієнтів збіглися з раптовим збільшенням ваги.