Відкриття на мишах могло б зняти перешкоду для збільшення виробництва інсуліну

До того моменту, коли у когось діагностують діабет - в будь-якій з його форм - фабрика з виробництва інсуліну в їх організмі зупинилася або, принаймні, повільно повзає.

А у людей з ожирінням надходження інсуліну часто намагається не відставати від попиту - особливо якщо людина харчується типовою західною дієтою.

Але нове відкриття, зроблене переважно на мишах, може дати нові можливості для відновлення роботи цих фабрик. Це може запропонувати нові шляхи нарощування поставок інсуліну для відновлення метаболізму у людей з діабетом 1 та 2 типу та ожирінням.

Відкриття нового способу змусити підшлункову залозу миші виробляти більше бета-клітин, що продукують інсулін, описане в новій роботі в Nature Immunology, було зроблено дослідниками з Мічиганського університету та їх колегами.

Підвищення бета-клітин

Багато дослідницьких груп працювали над пошуком способів стимулювати проліферацію бета-клітин, головним чином шляхом посилення позитивних клітинних сигналів. Але команда, яка стоїть за новим документом, зробила це по-іншому, забравши пару негативних сигналів, які служать перешкодою для поділу та росту бета-клітин.

Результат? Бета-клітини швидко ділилися, набрякаючи структури, що називаються острівцями, всередині підшлункової залози, і виробляли достатньо інсуліну, щоб забезпечити жирну їжу, яку годували мишей. Насправді такий підхід спрацював лише тоді, коли миші отримували жирну, західну дієту.

Дослідження було зосереджено на парі рецепторів, званих TLR2 і TLR4. Зазвичай вони допомагають клітинам у всьому тілі отримувати сигнали про присутність загарбника та починають бити в дзвони, щоб стимулювати імунну систему для боротьби з інфекцією.

Але коли Лінг Ці, доктор філософії, та його колеги з Корнельського університету та медичної школи U-M вивчали мишей, яким змінили відсутність у своїх клітинах як TLR2, так і TLR4, вони виявили щось дивовижне. Коли вони харчуються дієтою з високим вмістом жиру і 60 відсотків калорій з жиру, їх острівці підшлункової залози набрякають так сильно, що їх можна побачити неозброєним оком.

"Після цього первинного спостереження ми провели додаткові експерименти, які демонструють, що ці два фактори працюють разом, щоб заблокувати проліферацію бета-клітин", - говорить Ці, професор молекулярної та інтегративної фізіології та внутрішньої медицини в U-M і старший автор нової статті. "Але якщо ви виймаєте і TLR2, і TLR4 разом, ці бета-клітини розмножуються як божевільні".

Несподіваний поворот

Ци та його колеги спочатку мали на меті вивчити роль TLR2 та TLR4 у запаленні жирової тканини у тварин, у яких розвинулось ожиріння, перевірити уявлення про роль імунної системи в цьому процесі. Але коли вони дозволили ожирілим мишам їсти жирну їжу, вони помітили, що їхні острівці зросли дуже великими.

Це випадкове відкриття змусило їх вивчити, що відбувається - і які фактори всередині бета-клітин зазнали впливу. Провідними авторами дослідження є дослідник U-M Physiology Yewei Ji, Ph.D., і Shengyi Sun, Ph.D., раніше Корнелл, а зараз асистент професора Університету Уейна в Детройті.

Вони виявили, що фактор, який регулює цикл поділу та росту клітин, не міг потрапити в ядро клітин мишей, за винятком випадків, коли мишам бракувало як TLR2, так і TLR4 і вони отримували дієту з високим вмістом жиру.

Іншими словами, TLR2 і TLR4 блокували сигнали, необхідні для спонукання бета-клітин виробляти більше себе.

Команда також провела кілька експериментів, які виключали фактори, що циркулюють у крові або надходять з інших типів клітин, таких як печінка або нерви, що стимулюють проліферацію бета-клітин. Залишилась лише роль пари молекул TLR, і їм обом довелося бути відсутніми на острівцях, щоб змусити розмножуватися бета-клітини.

Миші, яким не вистачало TLR2 і TLR4, підтримували роботу нових бета-клітин і знижували рівень цукру в крові навіть при дієті з високим вмістом жиру, яка може порушити нормальний обмін речовин.

Новий проспект для вивчення

Відкриття ключової ролі комбінації TLR2, TLR4 та дієти в регулюванні виробництва бета-клітин відкриває нові шляхи для лікування діабету та ожиріння, говорить Ци. Команда використовувала бета-клітини людини з Університету Пенсільванії для підтвердження знахідки.

Але спочатку, зазначає він, важливо зрозуміти, яка роль дієти з високим вмістом жиру щодо TLR2 та TLR4. Він і його колеги вже працюють над цим.

"Щось, пов'язане з ожирінням, спричиненим жиром, відіграє ключову роль у цьому процесі, але ми поки не знаємо, що", - говорить він. Він зазначає, що у людей з ожирінням та діабетом 2 типу дослідження показали, що нові бета-клітини створюються деякий час, але потім перестають вироблятися.

Вони також працюють над придбанням більше людських бета-клітин та острівців для вивчення, щоб перевірити, чи повністю проводяться дослідження на мишах в клітинах людини.

Але, зазначає Ци, нове відкриття важливості "негативних" факторів, що блокують проліферацію бета-клітин, означає, що зусилля сприяти зростанню бета-клітин лише шляхом посилення "позитивних" факторів, мабуть, не спрацюють.

Створення терапії на основі комбінації препаратів для посилення позитивних факторів та усунення негативних перешкод буде, мабуть, найкращим результатом, говорить він.

І хоча існують препарати, які можуть блокувати TLR2 і TLR4, їх не можна давати таким чином, щоб вони потрапляли до всього організму, оскільки вони відключають імунну систему. Миші, які брали участь у дослідженні, мешкали у приміщенні без патогенів на U-M, тож це не було проблемою. Але вимкнення TLR2 і TLR4 повинно було б відбуватися специфічно для острівців.

Нове відкриття також може бути корисним для поліпшення результатів трансплантації острівців, які з'являються як перспективне експериментальне лікування діабету 1 типу. Він та його команда вивчать ефекти редагування генів бета-клітин на острівцях до їх трансплантації мишам.

Ця історія була оригінально опублікована блогом лабораторії охорони здоров’я Мічигану 20 травня 2019 року.