Вчені виявляють ген, який бере участь у діабеті та ожирінні

Канадські вчені виявили ген, причетний до ожиріння та діабету 2 типу (Science 1999; 283: 1544-8). Ген кодує фермент, відомий як білкова тирозинфосфатаза 1B (PTP-1B), і відіграє роль у регуляції інсулінорезистентності та чутливості завдяки взаємодії з рецептором інсуліну. Відкриття може призвести до нових препаратів для лікування розладів.

Дослідники з Університету Макгілл під керівництвом доктора Мішеля Трембла і доктора Моуніба Елчелблі та групи вчених на чолі з Брайаном Кеннеді з Центру терапевтичних досліджень імені Мерка Фроста в Квебеку, Канада, генетично сконструйованих мишей, у яких був вибитий ген PTB-1B.

Потім цих "нокаутованих мишей" порівнювали з мишами дикого типу (нормальними), які мали дві копії гена PTB-1B, і з гетерозиготними мишами, яким бракувало лише однієї копії. Попередні дослідження показали, що нокаутовані миші PTB-1B росли нормально, були фертильними і не мали грубих чи гістологічних відхилень у порівнянні з гетерозиготними та мишами дикого типу.

Потім дослідники дослідили, чи не впливає відсутність гена PTB-1B на чутливість до інсуліну. Для цього вони вимірювали концентрацію глюкози та інсуліну у мишей, що голодували та годували. Миші з дефіцитом PTB-1B демонстрували підвищену чутливість до інсуліну у годуванні - вони підтримували нижчі концентрації глюкози при меншій кількості інсуліну.

Нокаутовані миші PTB-1B мали зниження рівня глюкози в крові на 13%, а миші з гетерозиготом PTB-1 - на 8%, порівняно з мишами дикого типу. Суттєвої різниці в стані голодування не було.

Також на чутливість до інсуліну тестували за допомогою тестів на толерантність до глюкози та інсуліну. Миші-нокаутери PTB-1B очищали болюс глюкози швидше, ніж їх аналоги дикого типу. Також була відзначена підвищена чутливість до інсуліну при стійкій гіпоглікемії у нокаутованих мишей після ін'єкції інсуліну порівняно з нормальними мишами.

Також був досліджений механізм цієї підвищеної чутливості до інсуліну. PTB-1B - це фосфатаза, яка взаємодіє з рецептором інсуліну. В активованому, фосфорильованому стані рецептор інсуліну ініціює каскад подій, що в кінцевому підсумку дозволяє глюкозі крові отримати доступ до різних клітин. Фермент фосфатази відключає рецептор інсуліну.

Дослідники виявили, що за відсутності PTB-1B до білків у каскаді приєднувалося в 2,5 рази більше фосфатів, ніж у контрольних групах. Отже, нестача фосфатази дозволяє воротам рецептора інсуліну залишатися відкритими та активованими, полегшуючи надходження глюкози в кров у клітини.

І при цукровому діабеті 2 типу, і при ожирінні виникають гіперглікемія та гіперінсулінемія, оскільки потрапляння глюкози в клітини якимось чином блокується. Препарати, які інгібують PTB-1B, можуть бути розроблені для подолання резистентності до інсуліну.

Оскільки ожиріння пов’язане як з розвитком діабету 2 типу, так і з резистентністю до інсуліну, вчені вивчили вплив дієти з високим вмістом жиру на чутливість до інсуліну у мишей.

Команда виявила, що нокаутовані миші стійкі до збільшення ваги і залишаються чутливими до інсуліну, тоді як у нормальних мишей, коли вони харчувались жирною їжею, концентрація глюкози в крові натще збільшувалася на 30% і концентрація циркулюючого інсуліну втричі збільшувалась порівняно з дикою природою. контрольні миші типу на звичайних дієтах.

Цікаво, що концентрація тригліцеридів у мишей з дефіцитом PTB-1B була нижчою, ніж у звичайних контрольних груп, тому PTB-1B може відігравати роль і в метаболізмі жиру. Якщо розроблено препарат, гіпоглікемія, ймовірно, буде помітним побічним ефектом.