Variegate Porphyria (VP)

Variegate Porphyria - рідкісне генетичне порушення обміну речовин, що характеризується недостатньою функцією ферменту протопорфіриноген-оксидази (РРО або РРОКС). Цей дефіцит спричинений гетерозиготними мутаціями гена PPOX і призводить до накопичення певних хімічних речовин, званих порфіринами, та токсичних попередників порфірину в організмі, що, в свою чергу, потенційно може призвести до різноманітних симптомів. Конкретні симптоми можуть сильно відрізнятися від однієї людини до іншої. Деякі уражені особи мають шкірні симптоми, деякі неврологічні симптоми, а деякі і те, і інше. Пухирці та крихкість шкіри, що перебуває на сонці, є найпоширенішими шкірними (шкірними) симптомами. Загальні неврологічні симптоми включають біль у животі, нудоту, блювоту, запор, біль і слабкість в кінцівках, занепокоєння, неспокій і судоми. Багато різних мутацій PPOX було виявлено в різних сім'ях з Variegate Porphyria. Генетична мутація в сім'ї успадковується як аутосомно-домінантна ознака, але у багатьох осіб, які успадковують мутацію PPOX, симптоми не проявляються (безсимптомно).

Гострі напади майже завжди починаються з сильного болю в животі, але іноді в грудях, спині або стегнах і часто супроводжуються нудотою, блювотою та запорами. Частота серцевих скорочень і артеріальний тиск зазвичай підвищуються. Усі ці симптоми та ознаки зумовлені впливом хвороби на нервову систему. Плутанина, судоми та м'язова слабкість через порушення роботи нервів, що контролюють м'язи, можуть призвести до паралічу. Гострий напад зазвичай триває кілька днів або тижнів. Як правило, відновлення після важкого паралічу відбувається повільно.

ВП особливо часто зустрічається в Південній Африці серед осіб голландського походження, де, за підрахунками, уражається 3 з 1000 білої популяції. Це набагато рідше в інших країнах. Як і гостра переривчаста порфірія (AIP) та спадкова копропорфірія (HCP), це аутосомно-домінантне розлад, тобто мутація присутня лише в одній з пари генів PPOX.

Деякі повідомлення свідчать, що Variegate Porphyria вражає більше жінок, ніж чоловіків. За оцінками, захворюваність спостерігається у 1 із 100 000 особин у загальній популяції європейських популяцій. Порушення виникає з найбільшою частотою в Південній Африці у осіб голландського походження через ефект засновника. Ефект засновника - це коли невелика ізольована популяція поселенців (засновників) розширюється протягом декількох поколінь, що призводить до високої поширеності генетичної ознаки. Більшість людей з вариєгатною порфірією в Південній Африці мають однакову мутацію PPOX і є нащадками голландського поселенця кінця 1600-х років. Захворюваність вариєгатою порфірією в Південній Африці серед кавказців оцінюється в 1-3 випадки на 1000 особин.

Хоча, в більшості випадків, симптоми вариєгатної порфірії виникають після статевого дозрівання або пізніше, були описані дуже рідкісні випадки, коли симптоми розвивалися в дитинстві або дитинстві. Більшість таких випадків - гомозиготні випадки, які успадкували мутацію PPOX від кожного з батьків. Гомозиготні випадки можуть мати порушення психічного розвитку та світлочутливості, але гострі напади не помітні.

Синоніми Variegate Porphyria

Причина

VP викликається мутацією ферменту протопорфіриноген-оксидази (PPOX), який є частиною шляху біосинтезу гему, який виробляє порфірини та гем. Гострі напади схожі на напади при AIP та HCP, але рідкісні, за винятком наявності факторів, що активують навколишнє середовище, таких як ліки, гормони та зміни дієти. (Див. HCP для обговорення цих питань.) Більш частою ознакою захворювання є бульбашкові ураження шкіри, які є хронічними у багатьох людей з ВП.

Сортова порфірія спричинена мутаціями гена PPOX. Генетична мутація PPOX успадковується як аутосомно-домінантна ознака в сім’ї, що означає, що одинична мутація успадковується від одного з батьків і за наявності інших факторів, що викликають, достатня для спричинення захворювання. Аномальний ген може успадковуватися від будь-якого з батьків, або в рідкісних випадках може бути результатом нової мутації de novo (зміна гена) у ураженої особи. Ризик передачі аномального гена від постраждалого батька потомству становить 50 відсотків для кожної вагітності незалежно від статі дитини.

Ген PPOX містить інструкції щодо створення PPOX, одного з восьми ферментів, необхідних для виробництва гему. Гем - це залізовмісний порфірин (протопорфірин заліза) і входить до складу багатьох гемвмісних білків (гемопротеїнів) в організмі. Гемопротеїни взаємодіють з киснем, а деякі беруть участь у транспорті електронів та енергетичному обміні. Найвідомішим гемопротеїном є гемоглобін, який виробляється в кістковому мозку, робить червоні кров’яні тільця червоними і транспортує кисень з легенів до інших тканин. Однак на Variegate Porphyria кістковий мозок та гемоглобін не впливають. У цьому стані порушується шлях гему в печінці, який робить гемом інші важливі гемопротеїни.

Мутації гена PPOX призводять до дефіциту рівня PPOX, що, в свою чергу, порушує біохімічний процес утворення гему в печінці. Це порушення призводить до накопичення порфіринів та попередників порфірину в печінці, які потім транспортуються в інші частини тіла, впливаючи на нервову систему та шкіру, спричиняючи різноманітні симптоми гострого нападу порфірії.

Відомо, що різноманітні тригери призводять до нападів у осіб, які страждають вариегатою Порфірією. Багато з цих тригерів діють шляхом збільшення синтезу гему в печінці, що робить дефіцит PPOX більш значним і збільшує накопичення порфіринів та попередників порфірину, таких як порфобіліноген (PBG) та нейротоксична амінолевуленова кислота (ALA). Як зазначалося вище, тригери включають різноманітні ліки, гормони (особливо прогестерон), зменшення споживання калорій і вуглеводів, алкоголю та стрес, викликаний інфекцією чи іншими захворюваннями.

Ознаки та симптоми

Симптоми та ступінь тяжкості вариєгатної порфірії можуть сильно відрізнятися від однієї людини до іншої. Симптоми рідко виявляються до статевого дозрівання. У постраждалих людей часто розвиваються шкірні (шкірні) або неврологічні відхилення або і те, і інше. Важливо зазначити, що у постраждалих осіб можуть бути відсутні всі симптоми, про які йдеться нижче. Постраждалі особи повинні поговорити зі своїм лікарем про їх конкретний випадок, супутні симптоми та загальний прогноз.

У багатьох осіб, які страждають вариєгатою Порфірією, протягом усього життя або більшої частини свого життя можуть не з’являтися помітні симптоми (безсимптомні). Інші особи можуть розвивати різні симптоми. Шкірні симптоми хронічні і зазвичай тривають місяці або роки. Неврологічні симптоми зазвичай виникають у вигляді гострих нападів, що тривають дні або тижні, а іноді переходять у хронічну форму. Гострі напади можуть бути важкими і можуть виникати за відсутності шкірних відхилень.

Симптоми під час нападу можуть включати інтенсивний дискомфорт або біль у животі, який, як правило, постійний, але може бути судомами, нудотою, блювотою, запорами (іноді діареєю) та проблемами сечовипускання. Ці симптоми обумовлені впливом на нерви кишечника та сечового міхура. На центральну нервову систему часто страждають безсоння, неспокій, збудження, сплутаність свідомості, галюцинації та судоми. Рівень натрію в крові може знижуватися і викликати судоми. Уражаються периферичні нерви, що призводить до сильного болю в кінцівках, спині або грудях і, особливо при більш тривалих нападах, паралічу м’язів. Це може прогресувати, залучаючи всі кінцівки та м’язи, які контролюють дихання. Сеча може бути червонуватою через збільшення порфіринів, а темна - через порфобілін, який є коричневим продуктом деградації PBG.

Підвищення частоти серцевих скорочень і артеріального тиску дуже часто спостерігається під час огляду під час нападів. Лихоманка зазвичай відсутня або незначна, оскільки невропатія не є запальною. Рефлекси можуть бути підвищені спочатку, а знижені або відсутні, якщо прогресує рухова нейропатія.

Відомо, що різноманітні тригери викликають гострий напад. Сюди входять різні ліки, стероїдні гормони, алкоголь, зниження споживання калорій або вуглеводів, а також метаболічний або, можливо, психологічний стрес. У жінок можуть бути напади протягом другої половини менструального циклу, коли рівень прогестерону найвищий. У деяких випадках не вдається ідентифікувати жодного тригера.

Хронічні аномалії шкіри виникають внаслідок світлочутливості - стану, при якому шкіра надзвичайно чутлива до сонячного світла, спричинюючи появу пухирчастих уражень шкіри. Симптоми включають аномально тендітну шкіру, пухирі (булли), мілюї, які є крихітними, білі горбки або кісти, і надмірний ріст волосся (гіпертрихоз). Пухирі повільно заживають і можуть утворювати рубці, залишаючи ділянки шкіри, які є аномально темними (гіперпігментація) або світлими (гіпопігментація). Шкірні симптоми можуть бути рідше у людей, які живуть в нетропічному кліматі. У деяких осіб, які страждають вариєгатою Порфірією, спостерігаються лише шкірні відхилення, у інших виникають лише неврологічні симптоми, а у деяких спостерігаються обидва.

Особи, які страждають вариєгатою порфірією, мають підвищений ризик розвитку форми раку печінки, відомої як гепатоцелюлярна карцинома. Також існує ризик розвитку хронічної хвороби нирок.

Діагностика

PBG та ALA сечі збільшуються під час нападів, але, як і при HCP, вони можуть збільшуватися менше та зменшуватися швидше, ніж при AIP. Порфірини плазми часто підвищуються у ВП, на відміну від АІП та ГКП, а плазма хворих на ВП демонструє відмінний пік флуоресценції, що є діагностичним. Поркові порції фекалій також підвищені, і це переважно копропорфірин III та протопорфірин.

Прогноз, як правило, хороший, якщо хворобу розпізнають і лікують негайно, до розвитку пошкодження нерва. Хоча симптоми зазвичай зникають після нападу, на відновлення нервово-м’язової функції (у важкому випадку) може знадобитися кілька місяців. Психічні симптоми можуть виникати під час нападів, але не є хронічними. Передменструальні напади часто швидко проходять з настанням менструацій.

Діагноз Variegate Porphyria підозрюється на підставі симптомів та огляду шкіри. Жоден із симптомів не є специфічним, тому діагноз повинен бути підтверджений біохімічним тестуванням. При оцінці неврологічних симптомів необхідно враховувати інші гострі порфірії. Для первинного скринінгу слід отримати плямисту пробу сечі для вимірювання PBG, ALA та загальних порфіринів. Якщо жоден з них не підвищений, гостру порфірію можна виключити як причину недавніх або супутніх симптомів. Вимірювання PBG є найбільш важливим і специфічним для гострих порфірій. Однак PBG і ALA можуть бути менш підвищеними і швидше повертатися до норми після нападу вариєгатної порфірії (або спадкової копропорфірії), ніж при гострій переривчастій порфірії. Тому вимірювання загальної кількості порфіринів у сечі є важливим, маючи на увазі, що підвищення порфіринів у сечі може відбуватися при багатьох інших захворюваннях.

Коли з’являються пухирчасті шкірні прояви, Porphyria Cutanea Tarda, спадкова копропорфірія та навіть вроджена еритропоетична порфірія - це можливість диференціювати. Вимірювання порфіринів плазми та калу та визначення довжини хвилі піку флуоресценції порфіринів плазми корисно для диференціації цих умов.

Молекулярно-генетичне тестування для виявлення мутації PPOX рекомендується для всіх біохімічно підтверджених випадків Variegate Porphyria. Молекулярне тестування іноді корисно, коли симптоми відсутні протягом місяців або років і біохімічні відхилення більше не існують. Знання мутації PPOX, яка виникає у пацієнта, дозволяє іншим членам сім’ї надійно перевірити наявність такої ж мутації.

Лікування

Лікування гострих нападів вариєгатної порфірії таке ж, як при гострій переривчастій порфірії та спадковій копропорфірії. Госпіталізація зазвичай призначається для контролю болю та лікування інших важких симптомів, таких як нудота та блювота, порушення електролітного балансу та судоми. Моніторинг цих проявів, а також м’язової слабкості та дихальних розладів також показаний при важких нападах. Наркотичний анальгетик, як правило, необхідний при болях, а фенотіазин або ондансетрон - при нудоті та блювоті. Слід викликати такі фактори, як небезпечні ліки, і, якщо це можливо, припинити. Див. Перелік безпечних/небезпечних лікарських засобів. Специфічні методи лікування - це навантаження глюкозою та гемін для ін’єкцій, який доступний у США як ліофілізований гематин (Panhematin ®). Гемін діє, уповільнюючи або «пригнічуючи» шлях біосинтезу гему в печінці, знижуючи тим самим токсичні рівні ALA, PBG та порфіринів, що призводить до швидкого одужання від нападу. Глюкоза, що вводиться внутрішньовенно, має подібний ефект, але оскільки вона менш потужна, застосовується лише для легких нападів.

Чи можна запобігти атакам? Так, особливо стосовно ліків та дієти. Генетичні носії ВП повинні отримувати інформацію про ліки, яких слід уникати (див. Інформацію про AIP та HCP), і повинні бути готовими вказувати своїм медичним працівникам онлайн-списки препаратів, які регулярно оновлюються. Див. Перелік безпечних/небезпечних лікарських засобів. Браслет Medic Alert корисний для ситуації, коли пацієнт непрацездатний. Дуже часті передменструальні напади можна запобігти за допомогою аналога гонадотропін-рилізинг-гормону (GnRH) (Lupron, Zoladex та інші), що вводиться під керівництвом фахівців. У деяких випадках часті нециклічні атаки можна запобігти введенням геміну один раз або два рази на тиждень.

Особи, схильні до нападів, повинні споживати нормальну збалансовану дієту. Незважаючи на он-лайн дискусію, немає жодних доказів того, що натискання вуглеводів запобігає нападам, і це має побічний ефект збільшення ваги, що небажано для більшості людей. Слід уникати голодування, дієт з примхи (наприклад, з високим вмістом білка) та операцій зі зменшення шлунку. Якщо бажана втрата ваги, бажано проконсультуватися з лікарем та дієтологом щодо індивідуальної дієти зі скромним обмеженням калорій (приблизно 10%), що призведе до поступового зниження ваги без збільшення ризику нападу порфірії. Заняття спортом у Порфірії безпечні та рекомендовані.

Управління та профілактика такі ж, як у AIP та HCP. Пухирчасті ураження шкіри набагато частіше зустрічаються при ВП, ніж при ГЦП, і не піддаються легкому лікуванню. Особам, у яких розвиваються шкірні ускладнення, уникнення сонячного світла буде корисним і включає використання подвійних шарів одягу, довгих рукавів, широкополих капелюхів, рукавичок та сонцезахисних окулярів. Місцеві сонцезахисні креми, як правило, неефективні, хоча деякі пацієнти вважають непрозорі сонцезахисні засоби корисними. Постраждалі особи також отримають користь від тонування вікон та використання вінілу або плівок для покриття вікон своїх будинків та автомобілів. Уникнення сонячного світла може потенційно спричинити дефіцит вітаміну D, і деяким людям може знадобитися додатковий вітамін D.

Хронічні шкірні прояви можуть покращитися, якщо уникнути чинників, що викликають. Не виявлено, що гемін та глюкоза корисні для цього та інших хронічних симптомів. Лікування, ефективне при Porphyria Cutanea Tarda (PCT), а саме флеботомії та низькі дози гідроксихлорохіну або хлорохіну, не є корисними у Variegate Porphyria, оскільки, хоча шкірні прояви однакові, основні порушення в роботі печінки дуже різні. Уникання впливу сонячного світла є найбільш важливим і може призвести до поступового вдосконалення.

Циметидин також рекомендований на основі незначних доказів, і його не слід застосовувати як замінник геміну або навіть глюкози. Гострі напади потенційно небезпечні для життя, особливо якщо їх не лікувати негайно, але більшість пацієнтів повністю одужують. Майбутні атаки можна запобігти, уникаючи ініціюючих факторів. Часті циклічні атаки можна запобігти введенням аналога GnRH. Часті нециклічні атаки трапляються рідко, і їх іноді можна запобігти профілактичним введенням геміну - можливо, однієї дози на тиждень.

Слідчі терапії

Інформація про поточні клінічні випробування розміщується в Інтернеті за адресою www.clinicaltrials.gov. Усі дослідження, які отримують державне фінансування США, а деякі з них підтримуються приватною промисловістю, розміщені на цьому веб-сайті уряду.

Носіння браслета Medic Alert або використання картки гаманця бажано для осіб, які мають VP.