Тіосульфат натрію: нове лікування кальцифілаксії у хворих на діаліз

Нефрологічне відділення лікарні Ренджі, медичний факультет

хворих

Шанхайський університет Цзяо Тонг

160 Pujian Road, Pudong New District, 200127 Шанхай (Китай)

Статті, пов’язані з "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Електронна пошта

Анотація

Кальцифілаксія - рідкісне, але небезпечне для життя ускладнення, яке спостерігається у хворих на діаліз. Ми повідомляємо про випадок кальцифілаксії та важкого вторинного гіперпаратиреозу. У цьому випадку для лікування використовували тіосульфат натрію (STS). Хворобливі виразки на шкірі значно покращились незабаром після лікування, з невеликим зменшенням кальцієво-фосфорного продукту. Тотальна паратиреоїдектомія була проведена через 6 місяців після терапії STS, яка успішно вирішила гіперпаратиреоз та високі кальцієво-фосфорні профілі. До цих пір протягом більше 7 років спостереження не спостерігалося рецидивів кальцифілаксії. STS, як хелатуючий засіб для кальцію та заліза, є новим варіантом лікування кальцифілаксії; однак механізми СТС при лікуванні кальцифілаксії не ясні. Наш випадок демонструє, що лікування STS не дало результату через нормалізацію кальцієво-фосфорних профілів, хоча оптимізація гіперпаратиреозу та контроль рівня кальцію та фосфору є однозначно частиною загального лікування кальцифілаксії. Також була розглянута література щодо лікування STS при кальцифілаксії у хворих на діаліз.

Вступ

Кальцифілаксія - рідкісне, але небезпечне для життя захворювання. Фактори ризику кальцифілаксії включають термінальну стадію ниркової недостатності (ESRD), лікування діалізом, гіперфосфатемію, гіперкальціємію, гіперпаратиреоз, цукровий діабет та жіночу стать. Діагноз в основному ставиться клінічно і може бути підтверджений біопсією шкіри. Однак біопсії часто уникають, оскільки це може спровокувати некроз шкіри. На сьогоднішній день лікування включає оптимальний контроль фосфатів і кальцію, лікування гіперпаратиреозу, великий діаліз та гіпербаричну оксигенацію. Тіосульфат натрію (STS) відомий як протиотрута при цианідній інтоксикації і останнім часом застосовується для лікування кальцифілаксії. Ми повідомляємо про випадок кальцифілаксії у пацієнта на діалізі, який успішно лікувався STS, обговорюючи механізми лікування та відповідні питання.

Презентація справи

Ми представляємо пацієнта чоловічої статі з ШРСР з первинною нирковою діагностикою гломерулярного нефриту. Він почав перитонеальний діаліз (БД) у віці 60 років у 1998 році. Він перейшов на гемодіаліз (ГД) через 6 років через перитоніт. Він не діабетик і не курить. У квітні 2006 року, пробувши діаліз близько 8 років, він помітив болісні червоні фіолетові виразки на тулубі та кінцівках (рис. 1а). Пацієнт погано реагував на лікування простими анальгетиками. На той час рівень його кальцію в плазмі становив 2,74 ммоль/л, а рівень фосфору та інтактного паратиреоїдного гормону (iPTH) у плазмі становив 2,49 ммоль/л та 2,122 пг/мл відповідно. Біопсія виразок була проведена в серпні 2006 року. Вона показала кальцифікацію дрібних артерій навколишньої підшкірної та жирової тканини відповідно до діагнозу кальцифілаксія.

Рис. 1

Ураження шкіри до (a) і після (b) лікування.

Рівень його iPTH був> 900 пг/мл протягом> 3 років до того, як він був на ПД (рис. 2). Спочатку він реагував на активну терапію вітаміном D, але лікування було припинено через високий рівень кальцію та кальцій-фосфорних продуктів. Пацієнт вже був на 1,25% діалізаті кальцію та на дієті з обмеженням вмісту кальцію та фосфору. В результаті ультразвукового сканування виявлено збільшення однієї з паращитовидних залоз. Однак він переніс паратиреоектомію через поганий загальний стан.

Рис.2

Рівні кальцію-фосфату (CaP) та iPTH.

Він пробував 4-тижневий курс в’яжучих фосфору, що містять алюміній. Це тимчасово знизило рівень фосфору, але не покращило ураження шкіри. На той час у країні не було інших в'яжучих фосфатів, що не містять кальцію (включаючи синакальцет).

Після консультації з пацієнтом було прийнято рішення про використання СТС поза призначенням. STS вводили через центральну венозну лінію після сеансів HD у дозі 25 г 3 рази протягом першого тижня, а потім у дозі 12,5 г 3 рази на тиждень протягом 3 місяців. Значних побічних ефектів не відзначено. Ураження шкіри значно вирішились (рис. 1b). До лікування рівень кальцію в плазмі крові пацієнта становив 2,67 ммоль/л, а фосфору та iPTH - 3,02 ммоль/л та 1577 пг/мл відповідно. Наприкінці лікування рівень кальцію в плазмі крові становив 2,38 ммоль/л, рівень фосфору в плазмі - 2,77 ммоль/л, а рівень iPTH - 2310 пг/мл. Кальцієво-фосфорний продукт дещо зменшився за 3 місяці терапії з деяким підвищенням рівня iPTH (рис. 2).

Паратиреоїдектомію проводили через 6 місяців після терапії СТС, оскільки загальний стан пацієнта значно покращився. Рівень кальцію-фосфору та iPTH знизився після операції. У перший післяопераційний день рівень кальцію в плазмі становив 1,01 ммоль/л; рівень фосфору в плазмі крові становив 0,96 ммоль/л, а рівень iPTH - 111 пг/мл. Протягом 7 років після операції рівень кальцію, фосфору та iPTH у плазмі крові поступово збільшувався. Останній виміряний рівень кальцію в плазмі крові становив 2,13 ммоль/л, а рівень фосфору та iPTH становив 2,03 ммоль/л та 241 пг/мл відповідно. На даний момент рецидивів уражень шкіри не було.

Обговорення

Кальцифілаксія - це облітеруюча васкулопатія. Це спричиняє ішемію та некроз шкіри, підшкірного жиру, внутрішніх органів та скелетних м’язів. Ранні ураження нагадують livedo reticularis і можуть виглядати як загальмовані еритематозні папули, вузлики, бляшки або були, з часом перетворюючись на некротичні вогнища та болючі виразки. Це пов'язано з високим рівнем смертності.

Патогенез кальцифілаксії ще недостатньо вивчений. Існує гіпотеза про 2-стадійний процес. Перша стадія включає пошкодження судин, що характеризується кальцифікацією настінного зображення, гіперплазією інтими та ендоваскулярним фіброзом. На другій стадії додаткові пошкодження судин провокуються клінічними подіями. Другим ударом може бути місцева травма, гіпотонія або тромбоз. Це призводить до розвитку ішемічного інфаркту, дистрофічного звапніння або виразки. Гістологічні дані включають змішаний запальний інфільтрат, гігантськоклітинну реакцію та паннікуліт із підшкірними відкладеннями кальцію та некроз жирової тканини.

Лікування кальцифілаксії включає догляд за ранами, припинення терапії варфарином (якщо воно застосовується), ідеалізацію рівня кальцію та фосфатів та лікування гіперпаратиреозу (якщо такий існує). У цих пацієнтів фосфатні зв'язуючі, що не містять кальцію, такі як севеламер та карбонат лантану, перевершують фосфатні зв'язуючі, що містять кальцій. Паратиреоїдектомія є перспективним способом лікування гіперпаратиреозу, і було повідомлено про загоєння виразки, полегшення болю та виживання у хворих на діаліз з кальцифілаксією [1]. Для тих, хто не є кандидатом хірургічного втручання, можна використовувати синакальцет. Інтенсифікований діаліз може допомогти у деяких хворих на діаліз. STS - це новий варіант лікування кальцифілаксії.

STS має малу молекулярну масу 248 (Na2S2O3) та період напіввиведення у сироватці крові 15 хв у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Вважається, що у пацієнтів з нирковою недостатністю STS усувається за допомогою жовчної секреції. Тіосульфатні солі кальцію мають у 250-100 000 разів більшу розчинність, ніж інші солі кальцію, такі як фосфатні та оксалатні [2]. Діаліз може видалити STS. Медичне застосування СТС включає ціанідну інтоксикацію, гуморальний кальциноз [3,4] та нефролітіаз [2]. Вперше він був використаний для лікування кальцифілаксії у 2004 році [5]. Протягом останніх 10 років серія звітів показує, що це ефективне і відносно безпечне лікування як для хворих на ЛП, так і на ПД [6,7].

Кальцифілаксія - стан, що загрожує життю. Як тільки розвиваються виразки, рівень смертності сягає 80% [8]. Починаючи з 2004 року, опубліковано низку повідомлень про випадки захворювання. Найбільшим дослідженням, що оцінює STS у хворих на діаліз, є багатоцентрове дослідження на 27 пацієнтах з Австрії [9]. Більшість досліджень показали швидке усунення симптомів. Однак у найбільшому когортному дослідженні 27 пацієнтів рівень смертності все ще досягав 52% під час медіани спостереження 101 день. Очевидно, що для підтвердження клінічної користі терапії необхідні рандомізовані контрольовані дослідження.

Емпіричний рецепт СТС вказує на дозу 25 г, яку вводять внутрішньовенно 3 рази на тиждень після ХД у хворих на ХД. У цьому випадку протягом першого тижня використовували 25 г, а потім решту терапії 12,5 г. Насправді, найкращий рецепт СТС для кальцифілаксії досі не ясний. У дослідженні Farese та співавт. [14], повідомлялося про низьку та змінну біодоступність орального застосування СТС. З іншого боку, автори також погодились, що це важко зрозуміти, оскільки, незважаючи на дуже низьку пероральну біодоступність STS, у їх дослідженні повідомлялося, що пероральний STS у порівнянних дозах успішно попереджає ниркові камені [15], прогресування кальцифілаксії [ 16] та нефрокальциноз [17]. У пацієнтів із БП повідомлялося про внутрішньовенне та внутрішньочеревне застосування СТС [6,18]. Однак можливість хімічного перитоніту під час внутрішньочеревного застосування була піднята в іншому дослідженні [6].

Як невелика молекула, STS може очищатися за допомогою діалізу, що може бути причиною того, чому більшість досліджень вводили STS після HD. Однак Zitt et al. [9] помітив додаткову перевагу виживання при внутрішньодіалітичному застосуванні (протягом останньої години HD) СТС порівняно з результатом після діалізу. Автори припустили, що застосування STS протягом останньої години діалізу, коли діалізат натрію та бікарбонату можуть бути належним чином адаптовані для протидії потенційному STS-індукованому натрію та кислоті, може уникнути побічних ефектів. Однак через ретроспективний та багатоцентровий характер дослідження різниця може бути результатом центрального ефекту.

Внутрішньовенні дози, наведені у звітах про випадки, коливались від 5 до 75 г кожного разу. З іншого боку, згідно з фармакокінетичним моделюванням, частота та тривалість HD помітно змінювали дози STS для тієї ж цільової AUC 25-грамового тричі на тиждень емпіричного рецепту із схемою HD до тричі на тиждень протягом 4 годин на секцію. Тижнева доза варіювалась від 75 до 245 г [19]. Таким чином, терапевтичне вікно СТС насамперед незрозуміле. Концентрація STS у сироватці крові від 5 до 10 ммоль/л була використана в дослідженні на тваринах, щоб продемонструвати властивості хелатів кальцію STS [10]. Згідно з дослідженням фармакокінетики Farese та співавт. [14], такі високі концентрації були б досягнуті лише протягом 30 хв, коли звичайна доза 25 г STS давалася пацієнтам на діалізі поза HD. Ідеальна доза STS потребує подальшого вивчення.

Однією з проблем лікування СТС є його негативний вплив на цілісність кісток. Як інгібітор кальцифікації судин, важливо усвідомлювати, що він також пригнічує утворення гідроксиапатиту в кістці. Паш та ін. [10] помітили, що STS знижував міцність кісток у оброблених тварин порівняно із звичайними контролями. Також відомо, що STS викликає метаболічний ацидоз [10,12]. Вважалося, що накопичення тіосульфатної кислоти відповідає за аніонну щілину. Вважається, що індукування ацидозу є одним із терапевтичних механізмів СТС. Однак це явно викликає більше проблем у пацієнтів із ШОЕ.

На закінчення слід зазначити, що STS є новим методом лікування кальцифілаксії, і його механізм не залежить від нормалізації кальцієвих та фосфорних профілів. На цьому етапі важливим є добре розроблені рандомізовані контрольовані дослідження.