Специфічна корекція сплайсингу альтернативного моторного нейрону 2 за допомогою малих молекул: відкриття потенційного нового лікарського засобу для лікування спинної м’язової атрофії

Історія публікацій

Перегляди статей

Альтметричний

Цитати

Перегляди статей - це сумісна з COUNTER сума повнотекстових завантажень статей з листопада 2008 року (як PDF, так і HTML) для всіх установ та приватних осіб. Ці показники регулярно оновлюються з урахуванням використання до останніх кількох днів.

Цитати - це кількість інших статей, що цитують цю статтю, розрахована Crossref і оновлюється щодня. Знайдіть більше інформації про кількість посилань Crossref.

Альтметричний показник уваги - це кількісний показник уваги, яку дослідницька стаття приділяла Інтернету. Клацнувши на піктограму пампушки, ви завантажите сторінку на altmetric.com із додатковими відомостями про оцінку та присутність у соціальних мережах для даної статті. Знайдіть більше інформації про показник висоти уваги та про те, як обчислюється рахунок.

Анотація

Спинальна м’язова атрофія (СМА) є основною генетичною причиною смертності немовлят та дітей раннього віку, і в даний час затвердженої терапії немає. SMA викликаний мутацією або делецією рухового нейрону виживання 1 (SMN1) ген. Ці мутації або делеції призводять до низького рівня функціонального білка SMN. SMN2, паралогічний ген SMN1, зазнає альтернативного сплайсингу та виключення екзону 7, утворюючи нестабільний, усічений білок SMNΔ7. У цьому документі ми повідомляємо про ідентифікацію піридопіримідинонового ряду малих молекул, які модифікують альтернативне сплайсинг SMN2, збільшення виробництва в повний зріст SMN2 мРНК. Після перорального введення наших малих молекул рівні білка SMN у повній довжині відновлювались на двох моделях SMA мишей. Поглиблена оптимізація свинцю в піридопіримідиноновій серії завершилася вибором сполуки 3 (RG7800), перша мала молекула SMN2 модифікатор сплайсингу для вступу в клінічні випробування на людях.

Довідкова інформація

Додаткова інформація доступна безкоштовно на веб-сайті публікацій ACS за адресою DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00459.

Синтетичні процедури отримання сполук 33-37, методи RT-qPCR-аналізу SMN2 повна довжина (FL) та Δ7 мРНК у культивованих клітинах та рухова функція сполуки 3 (PDF)

Спрощена система введення молекулярного рядка для сполук, описаних у тексті (CSV)