Систематичний огляд токсичності пероральних кортикостероїдів тривалого курсу у дітей

Афілійований відділ медичних наук та медицини аспірантів, Медичний факультет, Ноттінгемський університет, Королівський лікарняний центр Дербі, Дербі, Великобританія

Фахад Аджебаб,
Імті Чонара,
Шерон Конрой

Цифри

Анотація

Передумови

Тривалі курси пероральних кортикостероїдів зазвичай застосовуються у дітей при лікуванні хронічних захворювань. Відомо, що при їх застосуванні виникають різні побічні реакції на лікарські засоби (НРЗ). Цей систематичний огляд мав на меті визначити найпоширеніші та найсерйозніші НРС та визначити їх відносний рівень ризику.

Методи

Пошук літератури Embase, Medline, International Pharmaceutical Abstracts, CINAHL, Cochrane Library та PubMed проводився без жодних мовних обмежень, щоб визначити дослідження, де пероральні кортикостероїди вводили пацієнтам у віці від 28 днів до 18 років протягом щонайменше 15 днів лікування. Кожну базу даних шукали з найдавніших дат до січня 2016 року. Були включені всі дослідження, що містять чітку інформацію щодо нерегулярних реакцій.

Результати

Сто досліджень, включаючи 33 перспективні когортні дослідження; 21 рандомізоване контрольоване дослідження; 21 серія справ та 26 повідомлень про випадки відповідали критеріям включення. У них брали участь 6817 дітей та повідомили про 4321 НДР. Три НЕП, які зазнали найбільша кількість пацієнтів, - це збільшення ваги, затримка росту та кушингоїдні особливості з відповідними показниками захворюваності 21,1%, 18,1% та 19,4% пацієнтів, які оцінювались на ці НДР. 21,5% виміряних пацієнтів показали зниження щільності кісткової тканини, а 0,8% пацієнтів - остеопороз. Біохімічне придушення осі HPA було виявлено у 269 із 487 пацієнтів, де воно було виміряне. Інфекція була найсерйознішим ГРР, в якому було 21 смерть. Varicella zoster була найчастішою інфекцією (9 смертей).

Висновки

Збільшення ваги, уповільнення росту та кушингоїдні особливості були найчастішими НЛР, які спостерігались, коли дітям давали пероральні кортикостероїди тривалого курсу. Підвищена сприйнятливість до інфекції була найсерйознішим неблагополучним лікуванням.

Цитування: Aljebab F, Choonara I, Conroy S (2017) Систематичний огляд токсичності пероральних кортикостероїдів тривалого курсу у дітей. PLoS ONE 12 (1): e0170259. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0170259

Редактор: Роберт С. Філліпс, Університет Йорка, ВЕЛИКОБРИТАНІЯ

Отримано: 17 жовтня 2016 р .; Прийнято: 1 січня 2017 р .; Опубліковано: 26 січня 2017 р

Наявність даних: Усі відповідні дані знаходяться в газеті та в допоміжних файлах.

Фінансування: Автори не отримали конкретного фінансування для цієї роботи. Фахад Аджебаб - аспірант і хотів би відзначити свого спонсора урядом Саудівської Аравії (Медичне місто принца Мохаммеда). Фінансисти не мали жодної ролі у розробці досліджень, зборі та аналізі даних, прийнятті рішення про публікацію чи підготовці рукопису.

Конкуруючі інтереси: Я прочитав політику журналу, і автори цього рукопису мають такі конкуруючі інтереси: Імті Чонара - академічний редактор журналу.

Вступ

Кортикостероїди широко використовуються завдяки своїм імунодепресантам та протизапальним властивостям. Вони можуть застосовуватися як окремо, так і в поєднанні з іншими лікарськими засобами і призначаються як короткими, так і тривалими курсами, залежно від стану, що лікується, та реакції пацієнта [1]. Негативні наслідки вживання короткого курсу були описані нещодавно і включають зміни в настрої та поведінці, блювоту та порушення сну [2]. Тривале застосування кортикостероїдів може призвести до додаткових побічних ефектів [3]. Багато побічні ефекти є оборотними, якщо препарат припинено, тоді як інші можуть бути постійними [4] [5].

Відомо, що більш високі дози кортикостероїдів, особливо при застосуванні тривалих курсів, можуть спричинити пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі (осі HPA). Це може призвести до підвищеної сприйнятливості до інфекцій, включаючи вірусні інфекції, такі як вітряна віспа, бактеріальні інфекції, такі як целюліт та грибкові інфекції, такі як кандида, лишай тощо [6].

Ризик виникнення специфічних побічних реакцій на лікарські засоби (НРЗ) після тривалих кортикостероїдів у дітей невідомий, і ці ефекти викликають велике занепокоєння. Тому ми провели систематичний огляд для визначення токсичності, пов’язаної з пероральними кортикостероїдами тривалого курсу, для виявлення найбільш поширених та серйозних НДР та для визначення їх відносного рівня ризику. Ми визначили пероральні кортикостероїди тривалим курсом як принаймні 15 днів.

Методи

Був проведений систематичний пошук літератури для виявлення всіх статей, що описують токсичність кортикостероїдів у дітей. До січня 2016 року було проведено пошук у шести базах даних: MEDLINE, EMBASE, International Pharmaceutical Abstracts, CINAHL, Cochrane Library та PubMed. Бази даних шукали окремо та об’єднували разом, щоб видалити дублювання. Стратегія пошуку включала всі мови та включала ключові слова "предніс * або дексаметазон або бетаметазон", які є найпоширенішими ліками, що даються перорально дітям протягом тривалого періоду. "Кортикостероїд" було додано для покриття всіх інших пероральних кортикостероїдних препаратів. Ключові слова "токсичність * або побічна реакція на лікарський засіб * або побічна подія * або побічний ефект * або побічний ефект *" були використані відповідно до рекомендацій BMC Medical Research Methodology для систематичного огляду побічних ефектів [7]. Крім того, ключове слово „безпека *” було використано, як і в попередньому систематичному огляді [8]. Терміни, рекомендовані стратегіями пошуку для Medline, були використані для охоплення педіатричної вікової групи «‘ дитина * або діти * або p * едіатрична * або немовлята * або підліток * »[9]. Терміни новонароджений, новонароджений та вагітність були виключені. Ключові слова: перорально, таблетки, сироп та РО (абревіатура, що означає рот) були використані для охоплення всіх можливостей перорального введення кортикостероїдів.

Критеріями включення були оригінальні дослідження, що оцінювали токсичність кортикостероїдів у дітей у віці від 28 днів до 18 років. Сюди входили рандомізовані контрольовані дослідження (РКИ), серії випадків, повідомлення про випадки, когортні дослідження та листи. П’ять відсотків довільно відібраних рефератів незалежно оцінив другий рецензент на відповідність заявникам, щоб переконатись, що відповідні дослідження не були пропущені. Були вилучені дані, включаючи кількість пацієнтів, назву препарату, тривалість, діагноз, кількість та тип НРВ.

Включені критерії виключення; огляд статей, підручників, досліджень, в яких не було даних щодо ADR, досліджень у дорослих, досліджень за участю дорослих та дітей, де педіатричні дані не були представлені окремо, та досліджень, в яких кортикостероїди не отримували перорально та/або вводили менше 15 днів.

Якість включених РКИ оцінювали за допомогою інструменту співпраці Кокрана для оцінки ризику упередженості в рандомізованих дослідженнях [10]. Будь-яке дослідження, що показало високий ризик упередженості щодо трьох або більше параметрів, було виключено. Перспективні когортні дослідження оцінювались за допомогою контрольного списку Посилення звітності спостережних досліджень в епідеміології (STROBE) [11], де для включення необхідний бал понад 70%. В інших дослідженнях оцінювали якість за допомогою контрольного списку оцінки медичних технологій [12]. Були включені всі дослідження, що принаймні задовільних критеріїв. Усі оцінки якості були оцінені незалежно та оцінені двома рецензентами за спеціально розробленою формою. Будь-які розбіжності вирішив третій рецензент.

Частота НЛР була розрахована на основі результатів РКД та проспективних когортних досліджень, коли більше ніж одне дослідження повідомляло про НДР.

Мета-аналіз включених РКИ проводився за допомогою RevMan 5.3, програмного забезпечення, наданого Cochrane, що використовується для організації оцінки якості РКИ та для проведення мета-аналізу. Аналіз Chi 2 різниці між періодами тривалості лікування (коротким та довгим курсом) був проведений для розділу обговорення. Значення P Рис. 1. Блок-схема виконаного пошуку літератури (блок-схема PRISMA).

Кортикостероїди використовувались для лікування найрізноманітніших захворювань, серед яких найпоширенішими були лейкемія, гемангіома, астма, нефротичний синдром, муковісцидоз та хвороба Крона. Преднізолон та дексаметазон були найбільш часто використовуваними препаратами.

Дослідження включали загалом 6817 пацієнтів та 4321 НДР (таблиця 1). РКИ становили понад половину досліджень та пацієнтів (n = 3484) та третину (34,8%) НРВ [13–33]. До 33 проспективних когортних досліджень було віднесено 43% пацієнтів (n = 2936), але повідомили про половину НЛР [34–66]. Проспективні когортні дослідження виявили більше НРР на пацієнта, ніж РКД.

Сорок два дослідження розглядали всі можливі симптоматичні недуги [13–28,30–41,44,47,48,52,53,55–62,64]. Чотирнадцять з них також спеціально оцінювали придушення осі HPA [14–16,22,32,36,41,51–53,55–58]. Двадцять п’ять вимірювали вагу [13,14,16–18,20–27,30–34,38,39,41,57–59,62], дев’ятнадцять вимірювали ріст [19–22,27,30,32–35, 37–41,57,59,61,62], вісімнадцять оцінювали артеріальний тиск [20–22,24,27,31–35,37–39,44,47,59,60,62], чотирнадцять оцінювали рівень глюкози в крові [20–22,26–28,30–33,39,59,60,62], і один вимірював мінеральну щільність кісток [21].
Три дослідження оцінювали лише придушення осі HPA [29] [54] [66].
Два дослідження вимірювали лише зростання [43] [45].
Два дослідження оцінювали лише зміни поведінки та порушення сну [50] [65].
В одному дослідженні оцінювали як артеріальний тиск, так і остеопороз [49].
В одному дослідженні вимірювали лише вагу [46].
В одному дослідженні вимірювали лише мінеральну щільність кісток [42].
В одному дослідженні оцінювали лише зараження [63].

З РКТ та проспективних когортних досліджень було повідомлено про тридцять шість різних НРЗ (таблиці 2 та 3). З точки зору кількості пацієнтів, які зазнали їх, трьома найпоширенішими НЛР були збільшення ваги, затримка росту та кушингоїдні особливості, які страждали від 21,1 до 18,1% дітей.

Шість РКД та одне проспективне когортне дослідження повідомили, що 112 дітей переживали гіперглікемію протягом періодів лікування (захворюваність 3,4%) [20,22,27,28,30,31,60]. Також у двох серіях випадків захворювання та двох повідомленнях про 22 дітей, які перенесли гіперглікемію [67] [76] [90] [92]. Ризик гіперглікемії частіше спостерігався серед старших дітей (> 10 років) [27] [28]. Деякі пацієнти з лейкемією та нефротичним синдромом потребували добового інсуліну [27] [28] [90]. Мета-аналіз двох РКД [27] [28] показав статистично значущу гіперглікемію, пов’язану з пероральним дексаметазоном, порівняно з пероральним преднізолоном у хворих на лейкемію (фіксована модель, I 2 = 73%, P = 0,01, RR = 0,51). (Рис.3). Мета-аналіз двох РКД [30] [31] показав статистично значущу гіперглікемію, пов’язану з пероральним застосуванням преднізолону, порівняно з плацебо у хворих на муковісцидоз (Фіксована модель, I 2 = 0%, P = 0,008, RR = 2,73). (Рис.4).

Сімнадцять досліджень (одинадцять перспективних когортних досліджень та шість РКД) та дві серії випадків спеціально оцінили вісь HPA [14–16,22,29,32,36,41,51–58,66,81,84] 269 із 487 пацієнтів тестоване показало біохімічне придушення осі HPA. Мета-аналіз у двох РКД [14] [15] показав статистично значущу біохімічну супресію осі HPA, пов’язану з пероральним преднізолоном, порівняно з пероральним будесонідом (фіксована модель, I 2 = 0%, P = 0,02, RR = 1,88). (Рис. 5). Деякі пацієнти не досягли адекватної функції надниркових залоз (рівень кортизолу> 18 мкг/дл) до восьми тижнів після завершення терапії дексаметазоном [57]. Також у деяких дітей все ще спостерігалася супресія надниркових залоз (рівень кортизолу, Рис. 5. Відносний ризик розвитку нежеланих реакцій між преднізолоном та будесонідом у пацієнтів із хворобою Крона.

Двадцять шість RCT та когортні дослідження оцінювали зміни ваги у пацієнтів (таблиця 3). Тринадцять серій випадків та повідомлення про випадки також повідомляли про 49 дітей, які перенесли вагу (табл. 4). Вагу вимірювали у пацієнтів з ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП) у двох РКД [17] [18], трьох серіях випадків [72–74] та одному повідомленні про випадки [101]. У більшості пацієнтів під час перорального лікування кортикостероїдами спостерігалося значне збільшення ваги на 6–10%.

З серій випадків та повідомлень про випадки було зареєстровано 31 різну нежелательну реакцію із загальною кількістю 674 нежеланих реакцій у 397 пацієнтів (табл. 4). [67–87] [88–113].

Загалом 43 пацієнти померли під час лікування пероральними кортикостероїдами (табл. 5). Шістнадцять когортних досліджень та шість РКИ повідомили, що 278 дітей перенесли інфекцію протягом періодів лікування (захворюваність 8,7%). П'ять досліджень повідомили про 21 пацієнта, який помер через інфекцію [28] [63] [89] [96] [106]. Інфекція була найпоширенішою причиною смерті, яка становила половину смертей. Більшість дітей (дев'ять пацієнтів) померли після надходження в реанімацію з вірусом вітряної віспи. Сім із цих пацієнтів отримували пероральний преднізолон [28] [63] [89] [96], а два пацієнти з лейкемією отримували пероральний дексаметазон [28] [106]. Ще двоє дітей із синдромом Кернса-Сейра померли від гіперглікемії після прийому перорального преднізолону [92]. Двадцять дітей (шість преднізолону, 14 дексаметазону) з лейкемією померли з невідомих причин [27]. (Таблиця 5).

Зміни в поведінці були однією з найпоширеніших причин відміни ліків, про які повідомляли в трьох дослідженнях дев'ять хворих на лейкемію, і всі вони отримували пероральний дексаметазон [27] [28] [98]. Крім того, затримка росту у чотирьох немовлят з гемангіомою призвела до припинення прийому перорального преднізолону [32]. (Таблиця 5).