Систематичне профілювання експресії ACE2 у різних фізіологічних та патологічних станах для COVID ‐ 19/SARS ‐ CoV ‐ 2

Центр біоінформатики та обчислювальної біології, Шанхайська ключова лабораторія регуляторної біології, Інститут біомедичних наук, Школа наук про життя, Східнокитайський нормальний університет, Шанхай, Китай

Внесок: курація даних (рівне), офіційний аналіз (рівне), дослідження (рівне), методологія (рівне), написання - перегляд та редагування (рівне)

Інститут клінічної науки лікарні Чжуншань, Університет Фудань, Шанхай, Китай

Внесок: Розслідування (рівне), Написання - рецензування та редагування (рівне)

Інститут клінічної науки лікарні Чжуншань, Університет Фудань, Шанхай, Китай

Внесок: Розслідування (рівне), Написання - рецензування та редагування (рівне)

Листування

Ген Чен, Центр біоінформатики та обчислювальної біології та Шанхайська ключова лабораторія регуляторної біології, Інститут біомедичних наук, Школа наук про життя, Східнокитайський нормальний університет, Шанхай, Китай.

Хуа Лі, відділ кардіології, Шанхайський інститут серцево-судинних захворювань, Шанхайська центральна лікарня Сюйхай і лікарня Чжуншань-Сюхуй, лікарня Чжуншань, Університет Фудань, Шанхай, Китай.

Внесок: Концептуалізація (рівний), Курація даних (рівний), Залучення фінансування (рівний), Розслідування (рівний), Адміністрація проекту (рівний), Ресурси (рівний), Нагляд (рівний), Написання - оригінальний проект (рівний), Написання - рецензування та редагування (рівне)

Кафедра кардіології, Шанхайський інститут серцево-судинних захворювань, Шанхайська центральна лікарня Сюйхай і лікарня Чжуншань-Сюхуй, лікарня Чжуншань, Університет Фудань, Шанхай, Китай

Листування

Інститут клінічної науки лікарні Чжуншань, Університет Фудань, Шанхай, Китай

Внесок: Розслідування (рівне), Написання - рецензування та редагування (рівне)

Інститут клінічної науки лікарні Чжуншань, Університет Фудань, Шанхай, Китай

Внесок: Розслідування (рівне), Написання - рецензування та редагування (рівне)

Листування

Хуа Лі, кафедра кардіології, Шанхайський інститут серцево-судинних захворювань, Шанхайська центральна лікарня Сюйхай і лікарня Чжуншань-Сюхуй, лікарня Чжуншань, Університет Фудань, Шанхай, Китай.

Юньцзінь Лі, Цию Сю та Лу Ма внесли однаковий внесок у цю роботу

Анотація

1. ВСТУП

Станом на 24 травня 2020 року спалах важкої гострої респіраторної синдрому коронавірусу 2 (SARS-CoV-2) (COVID ‐ 19) призвів до> 345 000 смертей серед> 5 400 000 інфікованих у всьому світі. Збільшення кількості ретроспективних когортних досліджень щодо пацієнтів з COVID-19 по всьому Китаю показало, що пацієнти із загальними супутніми захворюваннями на рак та хронічними захворюваннями мають гірші клінічні результати (наприклад, госпіталізація у відділення інтенсивної терапії або смерть), ніж у тих, хто їх не мав. 1-5 Незважаючи на те, що імунна дерегуляція може бути одним з потенційних факторів, що зумовлюють це, інші причини та механізм, що лежить в основі, недостатньо вивчені. Було показано, що експресія клітинного рецептора ACE2 може вказувати на ступінь ризику зараження ГРВІ-CoV-2, 6, 7, таким чином розсічення експресії ACE2 у різних фізіологічних та патологічних станах має вирішальне значення для виявлення сприйнятливої популяції до особливого догляду та розвитку відповідних наркотики та лікування ГРВІ-CoV-2 інфекції. Однак профіль експресії ACE2 у загальних супутніх захворюваннях хворих на SARS-CoV-2, таких як рак та хронічні захворювання, досі в основному невідомий.

Тут ми систематично аналізували експресію ACE2, використовуючи широкомасштабні мультимічні дані з різних органів/тканин та типів раку, а також загальні хронічні захворювання серця, печінки, цукровий діабет, пневмонію та гіпертонію із загальною кількістю> 28 000 зразки. Також були досліджені основні механізми зміни експресії АСЕ2 в різних умовах. Більше того, ми дослідили зв'язок статі та віку з експресією ACE2 у різних тканинах та раку.

2 МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ

2.1 Збір та доступність даних

Ми завантажили загальноракові дані щодо експресії генів та метилювання ДНК (Methylation 450k) Atlas Genome Atom (TCGA) 8 з UCSC Xena. Матриці експресії генів та відповідна інформація про зразки різних тканин людини були отримані за допомогою експресії генотипу-тканини (GTEx). 9 Вилучений пакетний ефект і нормалізовані набори даних для TCGA та GTEx також були завантажені з попереднього дослідження. 10 Дані про експресію генів різних хронічних захворювань були отримані за допомогою Gene Expression Omnibus (GEO). 11 Набори даних, пов’язаних із захворюваннями серця: GSE26887, GSE29819 та GSE59867, набори даних, пов’язані з діабетом: GSE23343, GSE25724 та GSE77962. Набори даних щодо хронічних захворювань печінки: GSE6764, GSE14323 та GSE89632. Набори даних, пов’язані з пневмонією: GSE10667, GSE42830 та GSE110147. Набори даних, пов’язані з гіпертонією: GSE53408 та GSE113439.

2.2 Статистичний аналіз

Для тестування відмінностей експресії ACE2 між двома групами, що порівнювали, ми використали Стьюдента т тест і визначено P

2.3 Побудова генної регуляторної мережі

Ми зробили висновок про генно-регуляторну мережу для різних тканин GTEx та кожного раку TCGA, використовуючи трубопровід SCENIC (версія 1.1.0.1). 12 По-перше, набори генів, ко-експресовані з TF, були ідентифіковані за допомогою GENIE3. 13 Тоді передбачувані цілі прямого зв’язування ФТ були визначені за допомогою RcisTarget (версія 1.2.1). Нарешті, регуляторні мережі були ідентифіковані за допомогою трубопроводу SCENIC, а регулони з менш ніж 10 генами-мішенями були вилучені з подальшого аналізу.

3 РЕЗУЛЬТАТИ

3.1 Експресія АСЕ2 пов'язана зі статтю та віком певних тканин

Ми вперше продемонстрували експресію ACE2, використовуючи дані експресії 30 органів/тканин, що містять> 17 300 зразків з GTEx 9, і виявили, що ACE2 сильно експресується в наборі тканин, включаючи яєчка, тонкий кишечник, нирки, щитовидну залозу, серце, жирову тканину та молочну залозу (Рисунок 1А), що свідчить про те, що ці тканини можуть бути вразливими до SARS-CoV-2, що підтверджується недавніми клінічними висновками. 2, 14 Цікаво, що у жировій тканині, серці, грудях та стравоході спостерігалися значні відмінності експресії АСЕ2 між статями (рис. 1В, P

3.2 Експресія ACE2 регулюється вгору при наборі видів раку

Ми також дослідили ACE2, використовуючи мультимічні дані 33 типів раку з> 10 500 зразками з TCGA. 8 Що примітно, ACE2 значно регулювався при плоскоклітинному раку шийки матки та аденокарциномі ендоцервікальної аденокарциноми, аденокарциномі товстої кишки, папілярно-клітинній карциномі нирок, аденокарциномі легенів та антікарциномі маточного тіла в порівнянні з контролем (Рисунок 1E, P 1-5 Крім того, ACE2 продемонстрував значні відмінності між статями в уротеліальній карциномі сечового міхура, плоскоклітинному раку голови та шиї та ясноклітинному раку нирок нирок (рис. 1F, P

3.3 У пацієнтів із загальними хронічними захворюваннями виявляється регульована експресія АСЕ2

Оскільки інфіковані SARS-CoV-2 пацієнти з певними загальними хронічними захворюваннями також стикаються з відносно високим ризиком поганих клінічних результатів, 2-5, ми далі вивчали основний механізм шляхом профілювання експресії ACE2 з даними про вираження загальних хронічних захворювань щодо ангіокардіопатії, тип 2 діабет (T2D), печінка, гіпертонія та пневмонія, отримані від GEO. 11 Дивно, але особи з серцево-судинними захворюваннями можуть виражати вищу експресію АСЕ2, ніж ті, хто не має серцевих захворювань (серця, що не спрацьовують), використовуючи три незалежні набори даних (Рисунок 2А, P

4 ОБГОВОРЕННЯ

Підводячи підсумок, наші висновки можуть виявити новий важливий механізм того, що пацієнти з певними видами раку та хронічними захворюваннями можуть виражати вищу експресію АПФ2 порівняно з особами без захворювань, що може призвести до їхньої більшої сприйнятливості до поліорганної травми ГРВІ-CoV-2 інфекція. Ми вважаємо, що це дослідження в значній мірі сприятиме кращому розумінню та інтерпретації ризику пошкодження та клінічних результатів хворих на ГРВІ-CoV-2 із загальними супутніми захворюваннями. Наші результати можуть бути дуже практичними для ефективного захисту населення та наукового клінічного лікування.

ПОДЯКИ

Ця робота була підтримана Національним фондом природничих наук Китаю (31771460, 91629103, 81870182).

КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ

Автори підтверджують відсутність конфлікту інтересів.

ВНОС АВТОРА

Юньцзінь Лі: Курація даних (рівна); Формальний аналіз (рівний); Розслідування (рівне); Методологія (рівна); Написання-огляд та редагування (рівне). Цию Сю: Курація даних (рівна); Формальний аналіз (рівний); Розслідування (рівне); Методологія (рівна); Написання-огляд та редагування (рівне). Лу Ма: Курація даних (рівна); Формальний аналіз (рівний); Розслідування (рівне); Методологія (рівна); Написання-огляд та редагування (рівне). Дуоцзяо Ву: Розслідування (рівне); Написання-огляд та редагування (рівне). Jie Gao: Розслідування (рівне); Написання-огляд та редагування (рівне). Ген Чен: Концептуалізація (рівна); Курація даних (рівна); Придбання фінансування (рівне); Розслідування (рівне); Адміністрація проекту (рівне); Ресурси (рівні); Нагляд (рівний); Написання - оригінал чернетки (рівний); Написання-огляд та редагування (рівне). Хуа Лі: Концептуалізація (рівна); Курація даних (рівна); Придбання фінансування (рівне); Розслідування (рівне); Адміністрація проекту (рівне); Ресурси (рівні); Нагляд (рівний); Написання - оригінал чернетки (рівний); Написання-огляд та редагування (рівне).

Відкрите дослідження

Усі дані, використані в цьому дослідженні, були завантажені з відкритих баз даних, як зазначено в рукописі.