Інсулінорезистентність та ризик діабету

Автор (и):

	Джанпаоло Де Філіппо
	Відділ дитячої ендокринології та медицини підлітків, Лікарня Бікре, Університет Париж 11, Франція
	Переглянути повну біографію автора

Вступ

Інсулінорезистентність (ІР) є одним із найпоширеніших метаболічних змін, пов’язаних із ожирінням, представляючи ключовий елемент метаболічного синдрому. Механізми, що пов'язують ожиріння з ІР та діабетом, різноманітні, мають кілька молекулярних та генетичних основ (1).

І ожиріння, і діабет 2 типу асоціюються з інсулінорезистентністю (2), але, на щастя, у більшості людей із ожирінням, резистентних до інсуліну, гіперглікемія не розвивається. У нормальних умовах клітини панкреатичних острівців збільшують вивільнення інсуліну настільки, щоб компенсувати знижену ефективність дії інсуліну, дозволяючи підтримувати нормальну толерантність до глюкози (3). Щоб ожиріння та інсулінорезистентність були пов’язані з діабетом 2 типу, клітини не повинні мати можливості повністю компенсувати знижену чутливість до інсуліну. -клітинна дисфункція існує у осіб, які мають високий ризик розвитку захворювання, навіть коли рівень глюкози все ще в нормі (4).

Таким чином, діти, схильні до інсулінорезистентності, також мають ризик розвитку діабету 2 типу (5). Про справжню частоту діабету 2 типу у дітей та підлітків все ще дискутують. Північноамериканські та європейські дослідження показують протилежні результати, перші вказують на значний ріст захворюваності на цукровий діабет типу 2 у дітей та підлітків із ожирінням (6,7), спостереження, яке не є повністю поширеним у європейських когортах (8).

Фізіопатологія

Коливання чутливості до інсуліну відбуваються протягом нормального життєвого циклу, а резистентність до інсуліну зазвичай спостерігається в період статевого дозрівання (8) та вагітності (10).

З іншого боку, зміни способу життя, такі як збільшення фізичної активності (11) та збільшення (але не обмеження) споживання вуглеводів, пов'язані з підвищеною чутливістю до інсуліну (12).

Жирова тканина вважається ендокринним органом; він модулює метаболізм, виділяючи неестерифіковані жирні кислоти (НЕФА), гліцерин, гормони (включаючи лептин та адипонектин) та прозапальні цитокіни (13).

При ожирінні виробництво багатьох з цих продуктів збільшується, створюючи делікатний баланс між факторами, що сприяють розвитку, та факторами, що захищають від ІР. Наприклад, зв'язуючий ретинол-білок-4 (RBP4) індукує резистентність до інсуліну в м'язах і посилює глюконеогенез у печінці за допомогою ретинол-залежного механізму (14). На відміну від цього, адипонектин діє як сенсибілізатор інсуліну, стимулюючи окислення жирних кислот в АМФ-активованій протеїнкіназі (AMPK) - і проліфератори пероксисом, що активуються рецептором-a (PPAr-a) (15,16). Цей делікатний баланс може бути порушений у дітей та підлітків із ожирінням (17).

На додаток до факторів, похідних адипоцитів, деякі дослідження показали, що збільшується вивільнення фактора некрозу пухлини альфа (TNFa), IL-6, хемоаттрактантного білка-1 (MCP-1) та додаткових продуктів макрофагів та інших клітин, що населяють жирову тканину може також зіграти певну роль у розвитку інсулінорезистентності (18), а також усіх компонентів біологічної системи IL-6, включаючи розчинний рецептор IL-6 та sgp 130 (19).

Нові докази показують, що інші фактори, такі як дефіцит вітаміну D (27) та надмірне споживання харчової солі (28), можуть зіграти істотну роль у розвитку ІР. Поганий статус вітаміну D пов'язаний з майбутнім ризиком розвитку діабету 2 типу та метаболічного синдрому у людей із ожирінням. Біологічні механізми, за допомогою яких вітамін D впливає на глікемічний контроль при ожирінні, недостатньо вивчені, але вважається, що вони включають посилення периферичного/печінкового поглинання глюкози, ослаблення та/або регулювання синтезу/секреції інсуліну В-клітинами підшлункової залози. Надмірне споживання солі пов’язане не тільки з підвищенням артеріального тиску, але і з дефектною чутливістю до інсуліну та порушенням гомеостазу глюкози (29).

Перехід від інсулінорезистентності до діабету 2 типу

Початок діабету 2 типу прогресує, а початок діабету 2 типу - це, як правило, повільний процес, який триває багато років. Одним з основних факторів, відповідальних за цю характеристику, є постійне зниження функції клітин, як обговорювалося вище (4). Зниження вивільнення інсуліну призводить до невпорядкованої регуляції рівня глюкози за рахунок зменшення пригнічення вироблення глюкози в печінці та зниження ефективності засвоєння глюкози в чутливих до інсуліну тканинах. В результаті дисфункції клітин та неадекватної секреції інсуліну рівень глюкози після їжі та згодом натще збільшується внаслідок неповного пригнічення вироблення глюкози в печінці та зниження ефективності засвоєння глюкози печінкою та м’язами. Зниження вироблення інсуліну може також погіршити метаболізм адипоцитів, що призведе до посилення ліполізу та підвищення рівня NEFA. Підвищення рівня НЕФА та рівня глюкози може відбуватися одночасно із посиленням шкідливих ефектів (29,30). Навіть легкі порушення вивільнення інсуліну можуть мати центральний вплив на метаболічний гомеостаз. Інсулін діє в гіпоталамусі, щоб регулювати апетит, а порушення сигналізації інсуліну пов’язане зі зміною споживання їжі та маси тіла (31).

Величина зниження функції клітин при діабеті 2 типу узгоджується з відмовою клітини адекватно реагувати на стимуляцію секретагогів, що є важливим фактором зменшення вивільнення інсуліну. Цей висновок базується на ряді спостережень. -клітини поступово втрачають здатність швидко вивільняти інсулін у відповідь на внутрішньовенне введення глюкози (4). По-друге, доставка секретагогів без глюкози здатна різко збільшити вивільнення інсуліну, але не призводить до відповідей, еквівалентних реакціям, які спостерігаються при подібній стимуляції у здорових суб'єктів (4). По-третє, хоча кількість -клітин явно зменшується приблизно на 50% при цукровому діабеті 2 типу (32,33), ця ступінь втрати -клітин не може повністю пояснити зміну секреторної функції, оскільки до того моменту, коли діабет можна діагностувати, клітина працює на рівні 25% або менше своєї функціональної здатності (34).

Надзвичайно підвищений рівень глюкози в крові, який часто спостерігається при цукровому діабеті, може сприяти подальшому прогресуванню захворювання через глюкотоксичний вплив на клітину та шкідливий вплив на чутливість до інсуліну, що може бути покращено шляхом терапевтичного зниження рівня глюкози (35). Навпаки, різке підвищення рівня глюкози в крові, експериментально індуковане протягом 20 годин у здорових осіб, має прямо протилежний ефект: воно покращує чутливість до інсуліну та посилює функцію клітин (36). Ці спостереження свідчать про те, що існуючий, і, можливо, генетично зумовлений ризик є вирішальним для виникнення дисфункції клітин. Саме ця раніше існуюча аномалія призводить до того, що з часом поступово погіршується вивільнення інсуліну і, зрештою, збільшується рівень глюкози, останнє з яких ще більше погіршує ситуацію та сприяє відмові клітин. Другим метаболічним порушенням, яке може сприяти прогресуючій втраті функції клітин, є підвищена концентрація NEFA у плазмі крові. Хоча НЕФА є критично важливими для нормального вивільнення інсуліну, хронічний вплив НЕФА in vitro та in vivo асоціюється з помітними порушеннями секреції інсуліну, стимульованого глюкозою, та зниженням біосинтезу інсуліну (37,38).

Нещодавні дослідження описували траєкторії рівня глюкози в плазмі, чутливості до інсуліну, функції бета-клітин та субклінічного запалення, пов’язаного з діабетом, до діагностики захворювання. Ці криві зростання на рівні популяції сприяють етіологічному та патофізіологічному розумінню, але можуть дещо спростити складні та різнорідні механізми захворювань, що відповідають за діабет 2 типу (39-41).

Враховуючи, що -клітинна функція знижується приблизно на 75%, коли присутня гіперглікемія натще, оцінка функції -клітин у осіб з ризиком розвитку діабету представляла інтерес для кращого розуміння фізіопатології прогресування діабету. Навіть коли рівень глюкози все ще знаходиться в межах норми, функція клітин поступово зменшується із відповідним збільшенням глюкози натще (42). Родичі першого ступеня людей з діабетом 2 типу, які генетично схильні до підвищеного ризику, також мають порушення функції клітин, хоча вони все ще можуть мати нормальну толерантність до глюкози (43). Дані груп родичів першого ступеня з різним етнічним походженням свідчать про те, що загальні процеси лежать в основі розвитку діабету 2 типу - а саме, інсулінорезистентність та дисфункція клітин - і що ступінь аномалії вивільнення інсуліну є домінуючим фактором, що визначає відмінності в глюкозі толерантність між особами (44)).

Гени та довкілля

Діагностика ІР

Виявлення та діагностика інсулінорезистентності, як правило, залежить від клінічних та біохімічних особливостей.

Клінічні особливості

Acanthosis nigricans (AN) (рисунок) настільки тісно пов’язаний з ІР, що його називають клінічним сурогатом лабораторно визначеної гіперінсулінемії (48). АН характеризується наявністю видимого задньобокового пігменту шийки та/або текстури та видимого пахвового пігменту та/або текстури. В одному дослідженні (49) відтворюваність відчутної текстури була обмеженою, і класифікація видимої текстури здавалася більш відтворюваною. Враховуючи, що початок гіперглікемії, як правило, повільний, і такі симптоми, як поліурія та полідипсія, часто є незначними і можуть не розпізнаватися пацієнтом. Таким чином, наявність АН, асоційоване з ожирінням, може бути унікальною клінічною ознакою початкового (або наявного) діабету 2 типу).

Фігура 1: видимі acanthosis nigricans на шиї кавказького хлопчика (a), північноафриканського хлопчика (b) та чорноафриканської дівчинки (c)

Біохімічні особливості

На сьогоднішній день все ще бракує адекватних довідкових даних щодо маркерів інсулінорезистентності, а отже, не існує загальновизнаного біохімічного визначення ІР у дітей та підлітків. Запропоновано декілька методів, що випливають із звітів дорослих когорт (таблиця). Метод золотого стандарту для вимірювання чутливості до інсуліну (гіперінсулінемічний еуглікемічний затискач) є дуже трудомістким і тимчасовим і, отже, неможливим в епідеміологічних дослідженнях.

Рівень інсуліну натще і оцінка моделі гомеостазу для кількісної оцінки резистентності до інсуліну (HOMA-IR, [глюкоза (ммоль/л) х інсулін (мкУІ/мл) /22,5]) (50) пропонуються серед інших як сурогатні маркери для скринінгу дорослих, Оскільки HOMA-IR варіюється в різних групах населення, немає згоди щодо відключень HOMA-IR (51), його корисність у педіатричному віці все ще залишається суперечливою, і, мабуть, вона не надає жодних діагностичних переваг перед інсуліном натще у дітей з еуглікемією (52)

Кілька авторів опублікували дані про розподіл значень інсуліну, глюкози та HOMA-IR у педіатричній популяції, а деякі також запропонували граничні значення для інсуліну та HOMA-IR (52, 53). Однак більшість цих досліджень були обмежені національними популяціями, а обсяги вибірки були в основному занадто малі для статистичного моделювання еталонних величин. Дослідження IDEFICS (Виявлення та профілактика наслідків дієти та способу життя, спричинених здоров’ям у дітей та немовлят), характеристики якого детально викладені в іншій частині цієї книги (див. Відповідну главу), представляючи референтні значення віку та статі для інсуліну, глюкози та HOMA-IR на основі популяції дітей допубертатного періоду з нормальною вагою з восьми європейських країн (54). У цьому дослідженні 5-й та 95-й процентилі рівнів інсуліну в 3-му та 95-му процентилях становили 25,7 та 100,7 пмоль/л відповідно у дівчаток та 19,4 та 88,2 пмоль/л відповідно у хлопчиків.

Для HOMA-IR 5-й та 95-й процентилі від 3 до 95-го і 95-го процентиля HOMA-IR становили 0,8 та 3,4 відповідно у дівчат та 0,6 та 3,0 відповідно у хлопчиків.

Розумно стверджувати, що значення HOMA> 3,5 вказує на стан ІЧ.

У 2000 році було запропоновано новий простий індекс перевірки чутливості до інсуліну (QUICKI: 1/(log (інсулін µUI/мл)) + log (глюкоза мг/дл) - значення у нормальних суб'єктів складають близько 0,4) (55). Незважаючи на початкові повідомлення про те, що QUICKI, здавалося, співвідноситься краще, ніж HOMA, з мінімальною моделлю та евглікемічним затискачем, HOMA частіше використовується в епідеміологічних дослідженнях.

Таблиця 1: Виведені показники ІР із зразків крові натще

HOMA - IR: оцінка моделі гомеостазу на резистентність до інсуліну
QUICKI: кількісний індекс перевірки чутливості до інсуліну
HOMA-b%: HOMA відсотка функції b-клітин (припускаючи, що нормальні молоді суб'єкти мають 100% функцію b-клітин)
FGIR: співвідношення глюкози та інсуліну натще

Діагностика діабету

Адаптивна реакція здорових клітин на резистентність до інсуліну включає зміни як функції, так і маси та є настільки ефективною, що підтримується нормальна толерантність до глюкози. Але коли спостерігається дисфункція клітин, порушення обміну глюкози і, нарешті, результати діабету 2 типу. Проте лише незначна частина людей із ожирінням з резистентністю до інсуліну переходить до діабету 2 типу (56). Як правило, початок діабету 2 типу у підлітків із ожирінням прогресує повільно. Початкові клінічні прояви важко виявити. Цей сценарій глибоко контрастує з різким початком класичної форми діабету 1 типу молодих людей, при якій клінічний початок завжди очевидний. Слід пам’ятати про підводну камеру: швидка втрата ваги у підлітка, що страждає ожирінням (який може радіти цій несподіваній ситуації і спробувати приховати свою поліуро-полідипсію), в деяких випадках є першою тривожною особливістю кетоацидозу, а пізніше діабетичної коми. Не можна виключати діабет 1 типу у дітей та підлітків із ожирінням, хоча діабет 2 типу є найпоширенішою формою, пов’язаною з ожирінням.

Висока частка випадків діабету 2 типу, які слід регулярно оцінювати, спочатку не діагностується.

Діагностичні критерії цукрового діабету наведені в таблиці 2.

Таблиця 2: Критерії діагностики діабету (від 57)

FPG ≥126 мг/дл (7,0 ммоль/л).

Двогодинний вміст глюкози в плазмі ≥ 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) під час ОГТТ

У пацієнта з класичними симптомами гіперглікемії або гіперглікемічного кризу,
випадкова глюкоза в плазмі ≥ 200 мг/дл (11,1 ммоль/л).
АБО

FPG: глюкоза в плазмі натще
OGTT: пероральний тест на толерантність до глюкози
HbA1c: глікований гемоглоблін

Клінічний вплив

Терапевтичні засоби

Незважаючи на те, що лікування діабету 2 типу у дітей та підлітків є сферою активних досліджень, насправді не існує рекомендованого систематичного фармакологічного лікування ізольованого ІР. Коли з’являється гіперглікемія, стандартні підходи до лікування ІР, пов’язаних із ожирінням, включають втрату ваги та медикаментозну терапію. Тому скринінг на ІР не є виправданим у клінічних умовах для дітей, у тому числі з ожирінням. Сама наявність ожиріння повинна вимагати втручання для зниження ваги і, отже, поліпшення чутливості до інсуліну без необхідності вимірювати рівень інсуліну (52).

Навіть у дорослих з явним діабетом 2 типу втручання спочатку повинні бути спрямовані на поліпшення чутливості тканин до інсуліну. Хоча зміни способу життя є економічно ефективним методом затримки прогресування порушеної глюкози натще до цукрового діабету, впровадження часто є складним у клінічних умовах. Коли зроблений фармакологічний вибір, першим кроком є введення метформіну, бігуаніду, який, як вважають, зменшує вироблення глюкози в печінці та покращує ІЧ (58). Незважаючи на те, що його схвалене застосування призначене для лікування діабету, воно в основному застосовується поза метками для лікування ІР у дітей та підлітків (59) (для більш детального обговорення зверніться до відповідної глави). Недавній мета-аналіз 14 клінічних випробувань, що вивчали ефективність метформіну для схуднення серед дітей та підлітків із ожирінням, виявив статистично значуще зниження ІМТ через 6 місяців, з ефектом, який зменшився до несуттєвості на 12 місяців (60). Вибір терапевтичного менеджменту повинен бути індивідуальним, враховуючи всі поведінкові та клінічні аспекти.

Детальніше обговорення терапевтичного підходу можна знайти у відповідному розділі.