Регулювання ожиріння тіла та проблема ожиріння

Відділ метаболізму, ендокринології та харчування, Медичний факультет, Вашингтонський університет, і Медичний центр у справах ветеранів Пьюджет-Саунда (M.W.S.), Сіетл, штат Вашингтон.

Анотація

Гіпотеза про те, що ожиріння тіла регулюється гомеостатично, є предметом інтенсивних дослідницьких робіт, і підтримка цієї концепції швидко зростає. Породжуючи оптимізм щодо майбутнього лікування ожиріння, ці досягнення також впливають на наш сучасний підхід до пацієнта з ожирінням. Спостереження, що ожиріння тіла, як видається, піддається регулюванню як у людей, що страждають ожирінням, так і у худих людей, свідчить про те, що загальні форми ожиріння можуть бути наслідком первинного розладу системи регулювання ваги. Як результат, добровільні зусилля для зниження ожиріння тіла активізують компенсаторні реакції, які обмежують втрату ваги та сприяють відновленню ваги. Таким чином, використання стратегій зменшення ваги, заснованих на обмеженні калорій, ефективно протистоїть волі ожирілого проти його власної внутрішньої системи регулювання ваги. Поки не будуть доступні більш ефективні підходи до зниження ваги, ми пропонуємо, щоб клінічне втручання зосереджувалося на навчанні пацієнтів та стратегіях обмеження збільшення ваги або помірного зниження ваги. Оскільки поєднання дієти з низьким вмістом жиру та програми фізичних вправ знижує рівень регулювання маси тіла без активних обмежень калорій, цей підхід може бути доречним для багатьох людей із ожирінням.

Незважаючи на широке визнання науковим співтовариством концепції регулювання ожиріння тіла, його значення менш широко визнане серед медичних працівників. На щастя, цей розрив між базовою наукою та клінічною практикою, як видається, зменшується в результаті відкриття “об"Ген і гормон, який він кодує, відомий як" лептин ". 15 Лептин секретується адипоцитами пропорційно ожирінню і необхідний для нормальної регуляції ваги, оскільки миші гомозиготні за мутаціями цього локусу гена (об/об) переїдати та розвивати важку форму ожиріння. 16 У поєднанні з доказами того, що системне введення лептину об/об миші нормалізують споживання їжі та масу тіла, 17 18 19 лептин виявляється важливим для регуляції негативного зворотного жиру в організмі. Хоча вчені протягом багатьох років стверджували, що ожиріння може бути наслідком розладу системи регулювання ваги 20, сплеск інтересу, викликаний відкриттям об ген допоміг досягти консенсусу щодо регулювання ожиріння тіла і породив оптимізм, що прориви в патофізіології та лікуванні ожиріння можуть бути в межах нашої можливості.

На сьогоднішній день, однак, концепція регулювання маси тіла породжує важливі питання щодо нашого клінічного підходу до пацієнта з ожирінням. Чи відновлення втраченої ваги є очікуваним наслідком нормального біологічного процесу, навіть серед тих, хто має аномально підвищене ожиріння? Наявні дані, зображені на малюнку, свідчать про те, що це так. 21 22 23 Які тоді реальні цілі щодо зменшення ваги? Для яких пацієнтів тимчасова втрата ваги є відповідною метою? Які альтернативи обмеженню калорій слід розглянути? Чи можна знизити рівень ожиріння тіла, який регулюється? Ці питання забезпечують основну увагу для цього коментаря.

Фізіологічні аспекти системи регулювання маси тіла

Біологічне регулювання жирових запасів було популяризовано поняттям "встановленої точки" ожиріння тіла. Теорія заданих значень відображає інженерну модель управління зворотним зв'язком і пропонує аналітичну інформацію щодо розміру регульованої змінної (жирові запаси) аналізувати в центральному контролері (мозок) і порівнювати з внутрішньою контрольною величиною рівня регульованої змінної до бути захищеним (задана точка). Згідно з цією моделлю, відхилення сприйманого рівня ожиріння від заданого значення викликає активацію еферентних реакцій (зміна споживання та/або витрати калорій), які відновлюють ожиріння до захищеного рівня. Відповідно, дефекти аферентної сигналізації або еферентної відповіді можуть призвести до захисту підвищеного рівня ожиріння, як це буває у ожирілих. 28 Модель заданого значення стає проблематичною, однак, якщо застосовувати її до умов, які, як видається, змінюють регульований рівень ожиріння. Щоб пояснити очевидне збільшення відстоюваного рівня ожиріння, пов'язане із споживанням дуже смачної дієти з високим вмістом жиру, наприклад, необхідно посилатися на зміну заданого значення. Як зміна складу дієти може змінити заданий рівень ожиріння мозку?

Спостереження, що ожиріння тіла зростає з настанням 33 років, можна трактувати як доказ проти гомеостатичної регуляції запасів енергії тіла. Однак протирегуляція у відповідь на відхилення від регульованого рівня ожиріння може бути продемонстрована у всіх вікових групах (хоча стійкість реакції може бути порушена у літніх людей). 34 Вплив старіння на вміст жиру в організмі може відображати поступову зміну рівня регулювання ожиріння, аналогічно впливу старіння на регуляцію артеріального тиску та цукру в крові. 35 36

Медичні ризики ожиріння

Механізми серцево-судинних захворювань, пов’язаних з ожирінням

Зростаюча база даних підтримує наступну модель, запропоновану для пояснення несприятливих наслідків внутрішньочеревного жиру на серцево-судинну систему. 46 Початковими несприятливими ефектами збільшення вмісту жиру в черевній порожнині пропонується збільшення циркулюючих вільних жирних кислот, що супроводжується розвитком резистентності до інсуліну. Ця комбінація збільшує секрецію печінкового апоВ у ЛПОНЩ, а також стимулює активність печінкової ліпази, що призводить до дисліпідемії центрального ожиріння: гіпертригліцеридемії з утворенням невеликих, щільних ЛПНЩ та зниженого плавучого холестерину ЛПВЩ2. Схильність до атерогенезу, обумовлена цією зміною ліпідного профілю, ще більше посилюється порушенням толерантності до глюкози внаслідок резистентності до інсуліну, що призводить до відвертої гіперглікемії у осіб, генетично схильних до діабету II типу. Нарешті, асоціація цього метаболічного синдрому з підвищеним артеріальним артеріальним тиском (за допомогою невстановленого механізму) ще більше прискорює атерогенез.

Ризики та переваги терапії зниження ваги

Ризики

Ранні дослідження дуже низькокалорійних дієт продемонстрували, що помітне зниження маси тіла було пов’язане з підвищеним ризиком летальних аритмій. Подальші корекції якості та вмісту білка в дієті та спостереження за пацієнтами усунули цей ризик, 47 і в даний час може бути здійснено нехірургічне зменшення ваги з незначними короткочасними побічними ефектами. Хірургічні втручання (шунтування шлунка та процедури зшивання шлунка) пов’язані зі значними коротко- та довгостроковими ризиками, починаючи від зникнення рани до порушення всмоктування 48 49 50 і, отже, зазвичай зарезервовані для пацієнтів із високим ризиком захворюваності на ожиріння та супутніх захворювань.

Незалежно від використовуваного методу, досягнення успішної втрати ваги не виключає подальших несприятливих наслідків терапії. За оцінками, ризик розвитку жовчнокам’яної хвороби становить 10% до 25% протягом перших кількох місяців після початку дуже низькокалорійної дієти у пацієнтів із ожирінням 51 і пов’язаний із швидкістю втрати ваги залежно від дози. 52 Крім того, багато людей відзначають млявість і більшість відчувають підвищений голод після зниження ваги. 21 Хоча це не є загальновизнаним наслідком зменшення ваги, поведінкові відхилення від прийому їжі ("переїдання") були зареєстровані у понад 40% суб'єктів в одному дослідженні. 53 Цей висновок піднімає ймовірність того, що посилений потяг до їжі, викликаний протирегуляційною реакцією на зменшення запасів жиру, може спричинити переїдання у деяких людей.

Додаткове занепокоєння викликають епідеміологічні асоціації як схуднення, так і циклічності (повторні цикли схуднення та відновлення) із збільшенням смертності. 54 55 56 57 Дані кількох великих популяційних досліджень продемонстрували, що як помітна втрата ваги, так і циклічність ваги пов’язані із збільшенням ризику серцево-судинної та загальної смертності від 40% до 60%. Такі дослідження не встановлюють причинно-наслідкових зв'язків і потенційно можуть бути змішані епідеміологічною зв'язком між втратою ваги та хворобою. Тим не менше, ці дослідження викликають занепокоєння тим, що втрата ваги може мати негативні наслідки для деяких людей. Оскільки користь навряд чи настане при відновленні ваги, будь-яка потенційна шкода повинна бути ретельно розглянута. Нарешті, менший кількісний ризик для самооцінки повинен враховуватися у пацієнта з ожирінням, який після успішної терапії зниження ваги відчуває відновлення ваги. Цей небажаний результат, без сумніву, пом'якшився б, якби пацієнта поінформували про регульований характер ожиріння тіла.

Переваги

Дієтичний вміст жиру, фізичні вправи та регулювання маси тіла

Фармакотерапія ожиріння

Визнання ожиріння хронічною хворобою призвело до концепції, що ожиріння вимагає хронічного лікування, включаючи вживання наркотиків. Ряд перешкод обмежив використання наркотиків для лікування ожиріння, 70 і постійні занепокоєння щодо довгострокової ефективності та побічних ефектів повинні бути подолані, перш ніж фармакотерапія може бути рекомендована для більшості людей із ожирінням.

Серед найбільш вивчених препаратів для лікування ожиріння є α-адренергічний агоніст фентермін та серотонінергічний засіб фенфлурамін (до складу якого входить рацемічна суміш активного декстроізомеру дексфенфлураміну та неактивного левоізомеру). Показано, що як фентермін, так і фенфлурамін сприяють зниженню ваги, і їх використання в комбінації протягом періодів до 3 років досліджували Weintraub та співавт. 71 Пацієнти з середнім ожирінням, які отримували 15 мг фентерміну та 60 мг фенфлураміну в поєднанні з дієтою, фізичними вправами та модифікацією поведінки, втратили 16% своєї початкової ваги до 34 тижнів лікування (значно більше, ніж у контрольної групи плацебо), і одна третина лікуваних наприкінці випробування пацієнти залишались щонайменше на 10% нижче початкової ваги. Однак, оскільки 40% із 121 заявника припинили випробування до його завершення, лише 20% початкової групи лікування зберегли принаймні 10% втрати ваги через 3 роки. Ці дані свідчать про те, що довготривале медикаментозне лікування ожиріння можливо, хоча стійкі втрати> 10% від початкової ваги спостерігаються лише у меншості пацієнтів.

Побоювання, пов’язані з побічними ефектами, є другим обмеженням фармакотерапії ожиріння. 72 Загалом ці побічні ефекти не є серйозними (хоча в рідкісних випадках при застосуванні фенфлураміну повідомлялося про гіпертонічну хворобу легеневої артерії), і потенціал зловживання є низьким серед наркотиків, які зараз розслідуються. Сухість у роті є найпоширенішим побічним ефектом (повідомляється у 23% пацієнтів, які приймають фентермін або фенфлурамін), а також побічні ефекти ЦНС, такі як втома, безсоння та погіршення пам’яті (5% до 10%). 72 Більше того, очікуване зниження артеріального тиску не відбулося при поєднанні фентермін-фенфлурамін, що припускає, що сприятливий вплив втрати ваги на кров'яний тиск може бути компенсований адренергічною дією фентерміну. Додатковим занепокоєнням є те, що гостре скасування фенфлураміну може спричинити епізоди депресії. 71 У міру того, як наше розуміння основних механізмів, що лежать в основі регулювання ваги тіла, зростає, швидше за все піде розробка більш ефективних, краще переносимих терапевтичних альтернатив.

Резюме

Запити на передрук до лікаря Майкла Шварца, доктора медичних наук, Метаболізм (151), Медичний центр Пуджет-Саунд, VA, 1660 S Columbian Way, Сіетл, Вашингтон, 98108. Електронна пошта [електронна пошта захищена]

Фігура 1. Після того, як особи, що страждають ожирінням, втратили вагу через обмеження калорій, спостереження протягом 9 років асоціювалось із поверненням ваги до рівня до втрати ваги у 95% осіб. 102 суб'єкти були переважно чоловіками (93%), які зазнали серйозного обмеження калорій або терапевтичного голодування через патологічне ожиріння, що призвело до середньої втрати ваги на 28,6 кг протягом мінімум 8 тижнів. З цієї групи лише 7 залишалися нижче початкової ваги протягом усього періоду спостереження. Унікальним аспектом цього дослідження є тривалість спостереження та помітний факт, що кращих результатів не було встановлено іншими дослідженнями, проведеними для різних періодів спостереження. 22 Модифіковано з Дреніка та Джонсона. 23

Цю роботу підтримали Програми розвитку кар’єри та перегляду заслуг Департаменту у справах ветеранів та гранти Національного інституту охорони здоров’я DK02456 та NS32273. Ми вдячні Даніелю Порте-молодшому; Теодор Б. Шварц, доктор медицини; Джеррі Палмер, доктор медичних наук; та Френсіс Вуд, доктор медичних наук за їх проникливі пропозиції.