Регуляція лімфатичної функції при ожирінні

Анотація

Вступ

Лімфатична анатомія та фізіологія

Периферична лімфатична система також відіграє роль у транспорті холестерину за механізмом, відомим як зворотний транспорт холестерину (РКИ). У цьому процесі молекули холестерину, депоновані в периферичних тканинах, вивільняються клітинами, що сприяють вільному від ліпідів аполіпопротеїну А1 (APOA1) або ліпідному ліпопротеїну високої щільності (ЛПВЩ). Цей позаклітинний холестерин транспортується лімфатичною системою назад до крові та печінки, де виводиться або переробляється. Вважається, що цей механізм відіграє важливу роль у регуляції таких патологічних процесів, як атеросклероз. Таким чином, розуміння того, як лімфатичні органи регулюють цей процес, може сприяти розробці нових методів лікування серцево-судинних захворювань (Lim et al., 2013; Martel et al., 2013; Huang et al., 2015).

Дефекти лімфатичного розвитку або функції, що виникають внаслідок різноманітних генетичних дефектів, призводять до жирового відкладення, змін метаболізму холестерину, метаболічних змін та, в деяких випадках, ожиріння у дорослих, залежно від ступеня лімфатичної структурної та функціональної аномалії (Karkkainen et al. ., 2001; Gale et al., 2002; Harvey et al., 2005; Dellinger et al., 2007, 2008). Ці результати свідчать про те, що лімфатична система та ожиріння пов’язані між собою, і що ця взаємодія є двонаправленою.

Попередні огляди охоплювали кілька аспектів ожиріння та його наслідків для лімфатичних судин у зв'язку з різними патологіями, такими як лімфедема та метаболічні розлади (Escobedo and Oliver, 2017; Jiang et al., 2019; Ho and Srinivasan, 2020). У цій статті наголошується на двонаправленій взаємодії між ожирінням та лімфатичною функцією. Ми підкреслили, як запальні патологічні зміни ожиріння у формі перилімфатичного запалення негативно впливають на структуру, функцію лімфи та як ці зміни схиляють людей з ожирінням до лімфедеми та метаболічних ускладнень. Ми також обговорили, як спосіб життя та фармакологічні втручання пом’якшують запалення для поліпшення лімфатичної функції при ожирінні.

Ожиріння викликає дисфункцію лімфатичної системи та підвищує ризик розвитку лімфедеми

Етіологія ожиріння в більшості випадків пов’язана із надмірним споживанням калорій та обмеженими витратами калорій, однак у рідкісних випадках ожиріння може бути спричинене генетичними відхиленнями. Ожиріння - це системне захворювання, що вражає практично кожну систему органів і збільшує ризик розвитку метаболічного синдрому та різноманітних злоякісних пухлин (Barton et al., 2012; Barton, 2013; Flegal et al., 2013; Segula, 2014; Kim et al., 2016).

Моделі тварин виявляють, що ожиріння призводить до структурних та функціональних змін у лімфатичній системі

Дослідження на мишах із ожирінням, спричинених HFD, постійно показували, що у ожирілих тварин знижується лімфатична щільність у підшкірних тканинах, зменшується проліферація LEC, збільшується витікання лімфи як початкової, так і збиральної лімфатичної системи, знижується прокачуюча здатність збірних судин та порушується кліренс макромолекул (Weitman et al., 2013; Blum et al., 2014; Garcia Nores et al., 2016; Torrisi et al., 2016). Не дивно, що миші з ожирінням значно зменшили торгівлю дендритними клітинами (ДК) з тканин до регіонарних лімфатичних вузлів, мають структурно аномальні та розширені лімфатичні судини та мають аномалії лімфатичних вузлів, що полягають у зменшенні розміру лімфатичних вузлів, неправильній архітектурі та втраті градієнтів хемокінів ( Weitman et al., 2013; Blum et al., 2014). Звіти також вказують, що лімфатичні вузли мишей із ожирінням демонстрували втрату фолікулярного малюнка, Т-клітинних зон та порушення здатності відкликання Т-клітин ex vivo після сенсибілізації in vivo 1-фтор-2,4-динітробензолом (DNFB) (Savetsky et al., 2015a; Hespe та ін., 2016).

Ожирілі тварини зменшили експресію лімфатичних генів за допомогою ізольованих ЛЕК

Запалення та лімфатична функція, спричинені ожирінням

Недавнє дослідження повідомило, що посилення специфічного для жирової тканини лімфангіогенезу не тільки покращує лімфатичну функцію жирової тканини, але також зменшує метаболічні відхилення (Chakraborty et al., 2019). У цьому дослідженні була створена нова мишача модель специфічної для жирової тканини надмірної експресії VEGF-D (мишей Adipo-VD), що призвело до рясного функціонального лімфангіогенезу в білій жировій тканині. Миші Adipo-VD, які отримували HFD, мали покращений кліренс глюкози, нижчий рівень інсуліну та зниження рівня тригліцеридів у печінці порівняно з контролем. Функціонально ці миші виявляли більш високий потік гліцерину з жирової тканини та зменшували кількість макрофагів-позитивних короноподібних структур порівняно з контролем, що припускає, що ці тварини покращили торгівлю імунними клітинами з жирової тканини. Отже, це дослідження припускає, що ефекти експресії лімфангіогенного фактора росту залежать від контексту та змінюються залежно від клітини-мішені (тобто адипоцитів проти запальних клітин).

Перилімфатичні запальні клітини, особливо макрофаги, сильно експресують iNOS (Mattila et al., 2013; Xue et al., 2018). Повідомлялося, що збір лімфатичної накачки регулюється градієнтами NO, і, за звичайних обставин, вироблення NO навколо лімфатичних судин є вторинним щодо експресії ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) (Berg and Scherer, 2005; Lahdenranta et al., 2009; Liao et al., 2011; Mauricio et al., 2013; Iantorno et al., 2014). Клапанні та канальцеві лімфатичні сегменти збільшують експресію NOS під час фазових скорочень, у свою чергу регулюють скорочення та розслаблення лімфи (Bohlen et al., 2009). Ці висновки свідчать про те, що втрата градієнтів NO навколо збору лімфатичної системи через високий рівень експресії iNOS перилімфатичними запальними клітинами погіршує лімфатичну накачку і призводить до збору лімфатичної дилатації (фенотип, який зазвичай спостерігається). Цей висновок підтверджується тим фактом, що інгібування in vivo iNOS у мишей із ожирінням з використанням інгібітора малої молекули, 1400 Вт, значно покращує лімфатичну накачку та загальну лімфатичну функцію (Torrisi et al., 2016), а підвищений рівень iNOS відомий спричиняють аномалії скорочувальної функції лімфи в різних патологічних умовах (Liao et al., 2011; Scallan et al., 2016). З іншого боку, експериментальні звіти ex vivo свідчать про те, що базальний NO викликає зниження скорочувальної функції та лімфотоку (Scallan and Davis, 2013).

Високі концентрації NO знижують частоту лімфатичних скорочень та амплітуду скорочень (Гашев та ін., 2002; Гашева та ін., 2006, 2007). Високий рівень iNOS і NO може також регулювати лімфатичну функцію за допомогою інших механізмів. Наприклад, NO є донором кисню, і високі місцеві концентрації цієї молекули можуть призвести до утворення вільного кисню та вільних азотних радикалів, а LEC чутливі до пошкодження вільними радикалами (Kasuya et al., 2014). Вільні радикали та сам iNOS також регулюють запальну міграцію клітин і можуть сприяти хронічним запальним реакціям (Liang et al., 2016). Миші, що страждають ожирінням iNOS, покращили метаболічні параметри, знизили резистентність до інсуліну і, що найголовніше, зменшили запалення тканин (Perreault and Marette, 2001). Чи мають ці тварини також покращену лімфатичну функцію, ще належить з’ясувати, і це тема активного вивчення в нашій лабораторії.

Запальні клітини також є основним джерелом цитокінів, які можуть мати важливий вплив на ЛЕК. Наприклад, Т-клітини є основними джерелами цитокінів, включаючи гамма-інтерферон [IFN-γ, інтерлейкін 4 (IL-4), IL-13 та трансформуючий фактор росту бета (TGF-β)]. Ці цитокіни мають потужний антилімфатичний ефект і знижують регуляцію проліферації та функціонування LEC in vivo та in vitro (Clavin et al., 2008; Kataru et al., 2011; Savetsky et al., 2015b; Shin et al., 2015). Таким чином, запальні реакції підшкірної клітковини можуть безпосередньо пригнічувати лімфангіогенез та лімфатичну функцію, збільшуючи експресію анти-лімфангіогенних цитокінів.

Це ожиріння або СНВ?

Роль адипокінів та вільних жирних кислот

На додаток до запалення, ожиріння викликає експресію різноманітних адипокінів та накопичення вільних жирних кислот (жирних кислот) у жирових тканинах, і кілька досліджень показали, що ці продукти можуть негативно впливати на лімфатичну функцію. Наприклад, високий рівень лептину, як зазначається у людей з ожирінням, сильно пригнічує утворення/проліферацію канальців LEC, а лікування лептином призводить до аберантних морфологічних змін у лімфатичних протоках людини (Leal-Cerro et al., 1996; Rose et al., 2002; Сато та ін., 2016). Повідомляється, що адипонектин, цитокін, що позитивно впливає на ожиріння, виявляється у низьких рівнях у пацієнтів із ожирінням (Shibata et al., 2009; Nigro et al., 2014). Цікаво, що виявлено, що адипонектин надає захисну дію на лімфатичні судини шляхом диференціації та життєздатності LEC. Це також підтверджується висновком про те, що миші, що нокаутують адипонектин, демонструють знижений лімфангіогенез і загострений фенотип лімфедеми (Shimizu et al., 2013).

Дисфункція лімфи викликає осадження жиру

Лімфатична рідина спричиняє дозрівання адипоцитів та накопичення ліпідів

Взаємна регуляція ожиріння та лімфатичної дисфункції. Схематична ілюстрація, що показує взаємне регулювання ожиріння та лімфатичної дисфункції. Пери-лімфатичне запалення при ожирінні спричиняє зменшення лімфатичної накачки, міграцію постійним струмом, експресію гена LEC та збільшення витоку лімфи, що призводить до дисфункції лімфи. Поведінкові втручання, такі як аеробні вправи та втрата ваги, гальмують та зворотне ожиріння, спричинене дисфункцією лімфи. Генетичне або хірургічне ураження або дисфункція лімфи спричиняє порушення всмоктування ліпідів, проліферацію адипоцитів та поступове накопичення жирової тканини, що призводить до ожиріння.

Лімфатичні вузли анатомічно локалізуються з жировими тканинами

Анатомічні міркування також свідчать про те, що взаємодія між лімфатичною і жировою тканинами є двонаправленою. По всьому тілу лімфатичні структури фізично розташовані в безпосередній близькості від жирових тканин. Розкриті початкові шкірні лімфатичні судини розташовані трохи вище шару жирової тканини в шкірі. Основні ХЛВ і стовбури завжди оточені жировою тканиною, а лімфатичні вузли містяться в товстих жирових подушечках навіть у дуже худих осіб (Harvey, 2008). Ці жирові прокладки служать резервуаром енергії, який допомагає підтримувати імунну реакцію в лімфатичних вузлах (Pond and Mattacks, 1995, 1998, 2002). Хірургічне видалення лімфатичних вузлів постнатально спричиняє збій розвитку жирової прокладки, що свідчить про наявність двостороннього зв'язку між адипоцитами та лімфатичною системою під час розвитку (Eberl et al., 2004).

Вроджені аномалії лімфатичної системи Результат ожиріння у мишей у дорослих

Інші моделі мишей з генетичними аномаліями лімфатичної системи, що спричиняють дисфункцію лімфи, також демонструють аномальне відкладення жиру. Наприклад, у мишей з гетерозиготними інактивуючими мутаціями Vegfr-3 (також відомими як миші Chy) після народження виникає хилозний асцит, який спонтанно розсмоктується. Однак у цих мишей набрякають ноги і посилюється відкладення підшкірної жирової тканини порівняно з мишами дикого типу (Karkkainen et al., 2001; Dellinger et al., 2007; Rutkowski et al., 2010). Подібні висновки були зареєстровані у мишей-нокаутів ангіопоетину-2 (Анг-2). Ці миші мають аномальні ембріональні лімфатичні малюнки і розвивають набряк подушечок ніг у дорослих через відкладення жиру (Dellinger et al., 2008).

Регуляція метаболічних відхилень лімфатичною системою

Функція лімфатичних судин відіграє ключову роль у регуляції найрізноманітніших біологічних явищ, і, як результат, лімфатичні аномалії пов'язані з багатьма патологічними станами, включаючи рак, аутоімунні розлади, відторгнення трансплантата, атеросклероз, діабет, інфаркт міокарда (ІМ), і гіпертонія, щоб назвати декілька. Однак у контексті цього огляду ми коротко обговоримо ті патології, які стосуються лімфатичної функції та метаболічних розладів.

Лімфатична функція при гіперхолестеринемії та ІМ

Лімфатична функція та діабет

Кишковий лактоальний судинний ендотелій-кадгерин (VE-кадгерин)

Майбутні напрямки

Хоча було досягнуто значного прогресу у розумінні взаємних взаємозв’язків між ожирінням та лімфатичною функцією, все ще залишається багато питань. Однією з основних тем, що вимагає вирішення, є визначення механізмів, за допомогою яких ожиріння травмує лімфатичну систему. Хоча очевидно, що запалення відіграє ключову роль у цьому процесі, клітинні шляхи, що опосередковують лімфатичну дисфункцію при ожирінні, як клінічно, так і на моделях мишей, залишаються в основному невідомими. Не менш важливими в цій дискусії є дослідження, що клінічно аналізують оборотність цих змін. Таким чином, хоча доклінічні моделі вказують на те, що протизапальні ліки та поведінкові модифікації можуть скасувати патологічні наслідки ожиріння на лімфатичну систему, залишається ще з’ясувати, чи можна відхилити ці відхилення у пацієнтів із тривалим ожирінням. Розуміння клітинних механізмів, що регулюють лімфатичну функцію при ожирінні, та розуміння того, як ці ефекти нормалізуються за допомогою цілеспрямованого лікування, матимуть глибокий вплив на різні метаболічні захворювання та є нагальною біомедичною потребою.

Внески автора

RK, BM, HP, JB та CL виконали пошук літератури, склали та написали рукопис. HP, JB та JS підтвердили рукопис. RK і HP створили фігури. Усі автори зробили внесок у перегляд рукопису та прочитали та схвалили подану версію.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилось за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які можна трактувати як потенційний конфлікт інтересів.