Протизапальні канабіноїди в дієті

Анотація

Окрім добре відомої психоміметичної дії класичного канабіноїду Δ9-тетрагідроканабінолу (ТГК), опосередкованого централізовано експресованими рецепторами канабіноїдів CB1, зараз загальновизнано, що ендоканабіноїдна система також займає регуляторну роль у периферичних тканинах. 1 - 3 Канабіноїдний рецептор CB2, який бере участь у налаштуванні запальних процесів, 4 - 6 здатний опосередковувати клітинні сигнали, які в багатьох випадках призводять до послаблення запалення. 7, 8 Ендогенні ліганди СВ-рецепторів, похідні арахідонової кислоти анандамід та 2-арахідоноїлгліцерин (2-AG), які є основними відомими ендоканабіноїдами, частково або повністю активують рецептори СВ досить неселективно і контролюються суворим біосинтезом та деградація. 9

На жаль, фармакологічний набір інструментів для рецепторів CB2 все ще дуже обмежений, результати з селективними агоністами та антагоністами часто заплутані, а висновки, зроблені в результаті таких експериментів, можуть бути помилковими. Наприклад, було б неправильно стверджувати, що 2-AG дійсно опосередковує внутрішньоклітинний кальцій у клітинах HL60 незалежно від рецепторів CB2, оскільки селективний антагоніст/зворотний агоніст CB2 AM630 не може блокувати цей ефект. Зворотний агоніст CB2 SR144528 може точно це зробити. 36 У деяких експериментах AM630 та SR144528 здатні блокувати протизапальну дію агоністів CB2; в інших експериментах SR144528 є протизапальною. Таким чином, класична концепція агоністів та антагоністів, «один замок і один ключ», недостатньо описує сигналізацію канабіноїдів GPCR. Ще більш загадковим є те, що селективні агоністи CB2, такі як HU308, посилюють запалення, спричинене алергенами в шкірі, тоді як антагоністи CB2 та агоністи CB1 інгібують запалення, 37 таким чином вказуючи на можливість того, що різні типи клітин опосередковують різні сигнали. Очевидна участь CB-рецепторів та Erk1/2 та JNK MAPK у виробленні запальних сигналів та розвитку раку шкіри після опромінення UVB, схоже, підтверджує це. 38

Хоча ми, очевидно, ще не розуміємо основних молекулярних механізмів цих спостережень, можна сказати, що в більшості випадків системне введення селективних лігандів рецепторів CB2 призводить до послаблення системного запалення на різних моделях тварин. Однак слід підкреслити, що в даний час неможливо визначити молекулярний механізм ліганду in vivo та чи роблять агоністи те, що повинні робити антагоністи, і навпаки. Одним натяком у цьому напрямку є дані, що показують, що антагоніст CB1 SR141716A діє як частковий агоніст in vivo. 39

У випадку дієтичного природного продукту бета-каріофілен, повного селективного агоніста СВ2-рецептора in vitro, спостерігаються потужні протизапальні канабіміметичні ефекти. 19 Що цікаво, найефективнішою була найменша пероральна доза (5 мг/кг) цієї широко розповсюдженої і, мабуть, нетоксичної сполуки, яка також є схваленою FDA харчовою добавкою. Можливо, це посилює гіпотезу про те, що бета-каріофілен дійсно є дієтичним каннабіноїдом, таким чином роблячи висновок, що вживаючи цю сполуку, ендоканабіноїдна система може корисно модулюватися, можливо, за допомогою модуляції шляхів TNFα, можливо, навіть до такої міри, що певні захворювання способу життя можна запобігти. Відкриття того, що пероральний бета-каріофілен ефективніший у мишей, ніж JWH-133, незважаючи на його значно нижчу спорідненість до рецепторів CB2, обнадіює. Однак подальші дослідження повинні будуть визначити, чи є цей природний продукт також біодоступним для людей, і більш загальним чином, як ліганди рецепторів CB2 точно модулюють запалення in vivo.

Примітки

Додаток до: Gertsch J, Leonti M, Raduner S, Racz I, Chen JZ, Xie XQ, Altmann KH, Karsak M, Zimmer A. Бета-каріофілен є дієтичним канабіноїдом Pro Natl Acad Sci USA200810590999105