Прийом макроелементів викликає окислювальний та запальний стрес: потенційне значення для атеросклерозу та резистентності до інсуліну

Пареш Дандона

1 відділ ендокринології, діабету та метаболізму, Державний університет Нью-Йорка в Буффало та Калейда Здоров'я, 3 ворота, коло Буффало, Нью-Йорк, 14209, США.

2 Кафедра біохімії та молекулярної біології (проект BK21), Медичний дослідницький центр біореакції на реакційноздатні кисневі види та біомедичний науковий інститут, Медичний факультет, Університет Кюн Хі, Сеул, 130-701, Корея.

Хусам Ганім

Аджай Чаудхурі

Сандіп Діндса

Сон Су Кім

Анотація

Зі збільшенням глобальної епідемії ожиріння та діабету 2 типу із супутнім збільшенням атеросклеротичних захворювань стало необхідним розслідування впливу різних макроелементів та харчових продуктів. Таке дослідження дозволить нам краще зрозуміти взаємозв'язок між прийомом різних макроелементів та патогенезом механізмів, що лежать в основі регуляції чутливості та резистентності до інсуліну, окисного стресу та запалення, регулювання голоду та ситості та атерогенезу. Цей огляд охоплює перше десятиліття роботи в цій галузі, пов’язану із споживанням звичної їжі та дієти з їх безпосередніми та довгостроковими результатами. Огляд також охоплює захоплюючу нову область протизапальної дії деяких продуктів харчування. Сподіваємось, всебічне розуміння цих дій макроелементів та їх довгострокових наслідків дозволить нам скласти комбінації їжі, що призведе до здорових харчових звичок та поліпшення загального стану здоров’я.

Вступ

Асоціація ожиріння з хронічним запаленням низького ступеня та резистентністю до інсуліну добре відома (Hotamisligil et al., 1993; Festa et al., 2000). Факти, що ожиріння є найпотужнішим фактором ризику розвитку діабету 2 типу, а також те, що підвищена концентрація/експресія медіаторів запалення у людей із ожирінням передбачає появу майбутнього діабету, також добре відомі (Pradhan et al., 2001). Крім того, також відомо, що діабет 2 типу також асоційований із хронічним запаленням (Pickup et al., 1997). Останні дані також демонструють, що медіатори запалення можуть перешкоджати передачі сигналу інсуліну (Hotamisligil et al., 1996; Ghanim et al., 2007a). Ці факти підкреслюють важливість запалення в патогенезі інсулінорезистентності та діабету 2 типу. Отже, який зв’язок між цими фактами і яким є походження цього запалення?

Вживання макроелементів, окислювальний стрес та запалення

Оскільки взаємозв'язок між ожирінням та резистентністю до інсуліну є динамічним, і збільшення ваги призводить до підвищення резистентності, а втрата ваги - до зниження резистентності до інсуліну, можливо, прийом макроелементів може мати вирішальне та центральне значення для цих відносин. Ця концепція змусила нас дослідити, чи прийом макроелементів призводить до посилення запалення, а обмеження калорій - до зменшення запалення. Оскільки окислювальний стрес і генерація активних форм кисню (АФК) призводять до активації окислювально-відновно-відновних факторів прозапальної транскрипції (Woronicz et al., 1997; Wang et al., 1999), ми також вивчали вплив споживання макроелементів та обмеження калорій щодо генерування АФК та окисного стресу.

Підвищений окислювальний стрес при ожирінні та його зворотний розвиток після обмеження калорій та втрати ваги

Дійсно, ожиріння людини пов’язане як із запальним, так і з окислювальним стресом. Концентрації тіобарбітурової кислоти, що реагують у плазмі (TBARS), 9-гідроксиоктадекадієнової кислоти (9-HODES) та 13-гідроксиоктадекадієнової кислоти (13-HODES), а також концентрація орто-тирозину та мета-тирозину в організмі ожиріння підвищена (Dandona et al., 2001a; Ghanim et al., 2004). Ці показники, а також генерування АФК мононуклеарними та поліморфноядерними речовинами різко падають із обмеженням калорій та втратою ваги протягом відносно короткого періоду протягом двох тижнів (Dandona et al., 2001b). Концентрації TNFα у плазмі та експресія TNFα в жировій тканині також збільшуються у людей, що страждають ожирінням, і, як правило, зменшуються із обмеженням калорій та втратою ваги (Dandona et al., 1998). Ці дані додатково підкріплюються тим фактом, що навіть у нормальних суб'єктів швидкість 48 годин призводить до зменшення генерування АФК на> 50%, а зменшення на 35% через 24 години (Dandona et al., 2001c). Це пов'язано з паралельним зменшенням експресії p47phox.

Незапальна та протизапальна їжа

З огляду на ці драматичні гострі ефекти прийому макроелементів для індукції окисного та запального стресу та не менш вражаючі наслідки обмеження калорій та втрати ваги при його скасуванні, піднімається питання про те, чи є якісь запальні продукти. Отримані три набори даних, що підтверджують цю концепцію. По-перше, алкоголь (300 калорій) не викликає окисного та запального стресу (Dhindsa et al., 2004). По-друге, апельсиновий сік (300 калорій) не викликає окисного та запального стресу (Ghanim et al., 2007). По-третє, їжа з високим вмістом клітковини та фруктів, заснована на керівних принципах AHA, не викликає ні окисного, ні запального стресу порівняно з одноколірною їжею HFHC (900 калорій) (Ghanim et al., 2009).

Наші останні дані демонструють, що вживання апельсинового соку з їжею з високим вмістом вуглеводів та високим вмістом жиру призводить до повної нейтралізації прозапальних ефектів їжі (AJCN, у пресі). У цьому дослідженні ми спостерігали, що одночасний прийом апельсина з їжею HFHC призвів до майже повного пригнічення генерування АФК, збільшення зв’язування NFκB, збільшення концентрації MMP-9 та збільшення експресії декількох протизапальних гени. Оскільки два основні флавоноїди, що містяться в апельсиновому соку, нарінгенін та гесперидин, мають потужний пригнічувальний ефект АФК, цілком ймовірно, що вони сприяють цьому ефекту (Ghanim et al., 2007b). Таким чином, можна в принципі вибирати протизапальну або протизапальну їжу, щоб мінімізувати постпрандіальний окислювальний стрес та запалення. Отже, цей пошук повинен продовжуватися і включати такі речовини, як флавоноїди, щоб зменшити оксидаційний та запальний стрес після їжі. Також було показано, що споживання червоного вина під час прийому їжі HFHC нейтралізує його протизапальну дію.

Також було показано, що етанол (= 300 калорій), що вводиться у вигляді горілки, не викликає генерування АФК або збільшення зв’язування NFκB (Dhindsa et al., 2004).

Протизапальні мікроелементи

Як було виявлено в наших експериментах з апельсиновим соком, було показано, що флавоноїди, що містяться в ньому, нарінгенін та гесперидин, сильно впливають на генерацію АФК (Ghanim et al., 2007b). Таким чином, нарінгенін та гесперидин можуть бути потенційно використані для запобігання постпрандіальному окисному та запальному стресу. Наша недавня робота показує, що ресвератрол також має супресивний та протизапальний ефект. Таким чином, ресвератрол також може потенційно забезпечити засіб для запобігання запалення після їжі. Крім того, ресвератрол пригнічує кілька прозапальних кіназ, які перешкоджають передачі сигналу інсуліну (представлено в ADA, 2008). Зрозуміло, що ці сполуки повинні бути широко досліджені з метою їх цікавого впливу, щоб можна було зробити науково обґрунтований раціональний вибір їжі, спрямований на здоровий спосіб життя.

Потужний протизапальний ефект куркуміну, продукту куркуми, жовтої індійської спеції Curcuma longa, уже добре відомий (Aggarwal and Harikumar, 2009). Дійсно, куркума протягом тисячоліть використовувалась своїми протизапальними властивостями в традиційній індійській медицині, і в даний час куркумін досліджується щодо кількох її потенційних терапевтичних властивостей. Було показано, що він пригнічує принаймні два основних фактори прозапальної транскрипції, AP-1 та NFκB. Було також показано, що він має деякі властивості, що пригнічують рак, ймовірно, завдяки його протизапальній дії.

Запалення може сприяти підвищенню резистентності до інсуліну та лептину

Для подальшого встановлення зв'язку між прийомом макроелементів, запаленням та патогенезом резистентності до інсуліну нам потрібно дослідити кілька основних кіназ, які були інкриміновані як фактори, що перешкоджають передачі сигналу інсуліну. Ці кінази викликають фосфорилювання серину IRS-1 та субстрату рецептора інсуліну 2 (IRS-2) і, таким чином, блокують подальшу активацію шляху трансдукції сигналу інсуліну (Gual, et al., 2005; Schenk et al., 2008). Ці кінази включають PKC-β2, IKK, глікогенсинтазу кіназу-3β (GSK-3β), ERK, рибосомальний білок S6 кіназу (S-6-K), JNK, мішень для ссавців рапаміцину (mTOR). Потрібно дослідити, чи збільшується їх експресія чи активація після прийому макроелементів.

Оскільки інсулін чинить потужну протизапальну дію (Dandona et al., 2001b), будь-яка тенденція до втручання в цей ефект, ймовірно, призведе до протизапального ефекту, який потенційно може сприяти подальшій резистентності до інсуліну паралельно з посиленням атерогенезу. Дійсно, наші попередні дані показують, що інсулін пригнічує експресію GSK-3β, PKC-β2, IKK, mTOR та JNK. Це може припустити, що інсулін може бути потужним сенсибілізатором інсуліну, і справді, наші дані показують, що це насправді відбувається протягом декількох годин після інфузії низьких доз інсуліну. Таким чином, для даної швидкості інфузії інсуліну кількість глюкози, яку потрібно вливати, збільшується на 50–75%, щоб підтримувати евглікемію протягом 3–4 год після початку інфузії.

Післяпрандіальне запалення, хемокіни та самонаведення моноцитів як макрофагів у тканинах

Показано, що хемокін, моноцитарний хемоаттрактант білок-1 (MCP-1) або CC хемокіновий ліганд 2 (CCL-2) секретується жировою тканиною і що, ймовірно, є головним фактором залучення моноцитів до жирова тканина (Kanda et al., 2006). Його хемоаттрактантна дія опосередковується через його рецептор на моноцити, CC хемокіновий рецептор 2 (CCR-2), який також пов'язує MCP-2 та еотаксин. Таким чином, важливо визначити індукцію структури хемокінів та рецепторів хемокінів після прийому макроелементів.

Важливо, що після прийому крему було продемонстровано збільшення експресії молекули адгезії клітин ендотеліальних клітин тромбоцитів (PECAM) (попередні дані). PECAM - це молекула адгезії, яка експресується як моноцитом, так і ендотеліальною клітиною (Woodfin et al., 2007). Це полегшує транс-ендотеліальний рух моноцитів та інших лейкоцитів. Таким чином, це полегшує проникнення цих клітин у позаклітинні простори, включаючи артеріальну інтиму та жирову тканину.

На основі вищезазначених даних ми тепер можемо розглянути, чи показали дієти, засновані на вищезазначених принципах, результати, що відповідають цим даним. Ці дані були отримані в результаті спостережних досліджень та рандомізованих контрольованих випробувань (РКИ).

Дієти та їх вплив на серцево-судинні наслідки

Є дані про причинний зв’язок між дієтичними факторами та ішемічною хворобою серця (ІХС). Нещодавнє дослідження розглянуло 223 перспективні когортні дослідження та 66 рандомізованих контрольованих досліджень (RCT), проведених з 1950 року для оцінки впливу дієти на ІХС (Mente et al., 2009). Визначення зв'язку між дієтичними факторами та ІХС у когортних дослідженнях проводилось за критеріями Бредфорда-Хілла, який оцінює причинність на основі сили, послідовності, тимчасовості та узгодженості для кожного дієтичного впливу. Докази когортних досліджень перевірялись на відповідність висновкам рандомізованих досліджень.

У цьому всебічному огляді були дані, що підтверджують захисний ефект на ІХС при вживанні горіхів (зниження на 30%), овочів (зниження на 23%), мононенасичених жирних кислот (зниження на 20%), риби (зниження на 19%), морської омеги 3 жирні кислоти (зниження на 14%), фолат (зниження на 32%), цільні зерна (зниження на 19%), дієтичні вітаміни Е і С (зниження на 20-23%), бета-каротин (зниження на 27%), алкоголь (з 29 до 31 % зниження), фрукти (20%) та клітковина (22%). Серед дієт - середземноморська [зниження на 37%] (більше споживання овочів, бобових, фруктів, горіхів, цільного зерна, сиру чи йогурту, риби та мононенасичених щодо насичених жирних кислот) та „розсудлива” [зниження на 27%] (велика кількість споживання овочів, фруктів, бобових, цільнозернових, риби та інших морепродуктів) дієти сприятливо впливали на ІХС. Шкідливий вплив транс-жирних кислот (збільшення на 32%), їжі з високим глікемічним індексом або навантаженням (збільшення на 32%) та західним режимом харчування [збільшення на 55%] (високе споживання обробленого м’яса, червоного м’яса, масла, високого жирних молочних продуктів, яєць та рафінованих зерен) на ІХС також був підтверджений цим аналізом. Прийом насичених, поліненасичених жирних кислот та загального жиру, альфа-ліноленової кислоти, м’яса, яєць та молока не супроводжувався значним впливом на ІХС.

Докази причинно-наслідкового зв'язку на основі когортних досліджень підтверджувались значним благотворним впливом на результат ІХС при РКД для середземноморської дієти та споживання омега-3 жирних кислот (див. Нижче). Переваги додаткових фолієвої кислоти, бета-каротину, вітаміну Е та С у когортних дослідженнях не повторювались у РКД. Інші дієти та поживні речовини, які, як було показано в когортних дослідженнях, мають користь або шкоду, не були оцінені в РКИ.

Середземноморські дієти

Ліонське дослідження серця показало, що прийом середземноморської дієти призвів до помітного зменшення летального та нефатального інфаркту міокарда та сукупного результату цих двох та нестабільної стенокардії, інсульту та легеневої емболії (de Lorgeril et al., 1994). Ці події зменшились на дві третини. Значний сприятливий ефект дієти спостерігався вже через 27 місяців і зберігався на 44 місяці.

Прийом риби та риб’ячого жиру

Встановлено, що прийом риби та риб’ячого жиру благотворно впливає на ІХС. Риба та риб’ячий жир містять довголанцюгові омега-3 жирні кислоти, ейкозапентаенову кислоту (EPA) та докозагексаєнову кислоту (DHA). Ці омега-3 жирні кислоти знижують рівень тригліцеридів ЛПНЩ і зменшують тромботичний ризик за рахунок зменшення адгезивності тромбоцитів та збільшення часу кровотечі (Phillipson et al., 1985; Holub, 1988; Harris et al., 1991; Knapp, 1997). Також було показано, що вони знижують частоту серцевих скорочень, артеріальний тиск та судинозвужувальну реакцію на ангіотензин II (Kenny et al., 1992; Morris et al., 1993; Mozaffarian et al., 2005). EPA та DHA також можуть мати протизапальну дію, оскільки протидіють дії ейкозаноїдів, що виробляються з поліненасичених жирних кислот омега-6 (James et al., 2000). EPA та DHA зменшують утворення арахідонової кислоти шляхом інгібування фосфоліпази А2 (Martin, 1998). Вони також конкурують за ліпоксигеназу та циклоксигеназу (ЦОГ), зменшуючи тим самим прозапальні ейкозаноїди 2 типу та лейкотрієни типу 4 та збільшуючи утворення простагландину Е3 (PGE3), простацикліну I3 (PGI3) та тромбксану А2 (Knapp, 1997; James et al. ., 2000). Оксигеновані метаболіти ЕРА та ДГК, що утворюються циклооксигеназою-2 (ЦОГ-2), називаються резольвінами Е та D, і вони протиставляють дію запальних простагландинів (Serhan et al., 2008). EPA та DHA можуть також інгібувати активацію митоподібних рецепторів 2 та 4, які беруть участь у індукуванні запалення шляхом активації NFκB (Lee et al., 2004).

Встановлено, що споживання риби у дослідженні здоров’я медсестер у зворотньому напрямку пов’язане із серцево-судинними подіями, таким чином, що у найвищому складі рибоїдів частота серцево-судинних подій була приблизно на 45% нижчою, в основному через зменшення смертності від ІХС та частота розвитку летального гострого інфаркту міокарда (Hu et al., 2002). Вживання риби та ω-3 жирних кислот призводить до зменшення тромботичного та тромбоемболічного інсульту, також показано в Дослідженні про здоров'я медсестер. У порівнянні з суб'єктами, які їдять рибу Аггарвал Б.Б., Харікумар К.Б. Потенційні терапевтичні ефекти куркуміну, протизапального агента, проти нейродегенеративних, серцево-судинних, легеневих, метаболічних, аутоімунних та новоутворень. Int J Biochem Cell Biol. 2009; 41: 40–59. [Безкоштовна стаття для PMC] [PubMed] [Google Scholar]