Пригнічення нейротензину запобігає набору ваги

Предмети

Розробка нових методів лікування ожиріння, здатних підтримувати тривалу втрату ваги без побічних ефектів, залишається глобальним пріоритетом. Тепер пишу Природа, Лі, Еверс та його колеги повідомляють, що інгібування пептидного кишкового нейротензину (NT) запобігає метаболічно шкідливим ефектам дієти з високим вмістом жиру (HFD) у мишей.

NT - це 13-амінокислотний пептид, який знаходиться в ентероендокринних клітинах тонкої кишки, де він виділяється при попаданні жиру для полегшення всмоктування жирних кислот. Високі рівні стабільного фрагмента попередника NT, pro-NT, раніше були пов'язані з підвищеним ризиком діабету, серцево-судинних захворювань та смерті, хоча роль NT як причинного фактора цих захворювань невідома.

Для подальшого дослідження дії NT Еверс та його колеги вивчали дефіцит NT (Nt -/- ) миші годували HFD протягом 22 тижнів. Вони виявили, що вага тіла та жирові відкладення Nt -/- мишей були значно нижчими, ніж у мишей дикого типу. Це призвело до ослаблення розвитку ожиріння асоційованої резистентності до інсуліну, с Nt -/- миші, що демонструють нижчий рівень глюкози та інсуліну в плазмі натще, більшу чутливість до інсуліну та швидший кліренс глюкози. Крім того, стеатоз печінки, тригліцериди печінки (ТГ) та накопичення холестерину значно зменшились у Nt -/- мишей, і розмір та запальна інфільтрація адипоцитів у їх епідидимальних жирових подушечках була зменшена.

Сприятливі метаболічні ефекти, що спостерігаються у Nt -/- миші не були обумовлені впливом на поведінку годування або витратою енергії, а були наслідком зменшення всмоктування ліпідів у кишечнику. Важливо те, що у мишей з дефіцитом NT не було ознак стеатореї.

Подібним чином, інгібування активності NT за допомогою SR48692 - селективного антагоніста рецептора NT NTR1 - зменшує всмоктування жирних кислот кишечником у мишей дикого типу після оливкової олії. Крім того, лікування мишей дикого типу пероральним застосуванням SR48692 протягом 13 тижнів суттєво послаблювало збільшення маси тіла на HFD.

Подальші дослідження на мишах показали, що NT може діяти шляхом придушення активності 5'-AMP-активованої протеїнкінази (AMPK), ключового ферменту, що сприймає паливо, та критичного регулятора метаболізму. Дійсно, рівні фосфорильованого AMPK (pAMPK) були підвищені в проксимальній слизовій оболонці кишечника Nt -/- мишей порівняно з мишами дикого типу. Крім того, зниження рівня pAMPK в кишечнику, яке спостерігалося у мишей дикого типу, які зазнали оливкової олії, було попереджено попередньою обробкою SR48692.

Відповідно до знахідок у мишей, експресія кДНК NT людини у повному розмірі Дрозофіла ентероендокринні клітини середньої кишки збільшили накопичення ліпідів і загальний рівень ТГ в організмі. Ці ефекти посилювались на HFD і були опосередковані зменшенням активації AMPK в кишечнику.

Нарешті, аналіз концентрації pro-NT натще у 4632 людей середнього віку з популяційного дослідження серцево-судинної дієти Мальме та раку виявив підвищені концентрації pro-NT у плазмі у людей із ожирінням та резистентними до інсуліну; а у осіб, які не страждають ожирінням, високий рівень про-NT означав подвоєння ризику розвитку ожиріння в подальшому житті.

Підводячи підсумок, ці висновки демонструють ключову роль НТ у ожирінні, спричиненому ВЧР, виділяючи НТ як прогностичний маркер майбутнього ожиріння та потенційну терапевтичну ціль проти ожиріння.

Список літератури

Li, J. та співавт. Обов’язкова роль нейротензину при ожирінні, спричиненому дієтами з високим вмістом жиру. Природа 533, 411–415 (2016)