Вплив ожиріння на фертильність чоловіків, функцію сперми та молекулярний склад

Огляд

Повна стаття
Цифри та дані
Список літератури
Цитати
Метрики
Ліцензування
Передруки та дозволи
PDF

Анотація

Ожиріння чоловіків у чоловіків репродуктивного віку за останні 30 років зросло майже втричі і збігається із збільшенням чоловічого безпліддя у всьому світі. Зараз з’являються докази того, що ожиріння чоловіків негативно впливає на репродуктивний потенціал чоловіків не тільки знижуючи якість сперми, але, зокрема, змінюючи фізичну та молекулярну структуру статевих клітин у яєчках і, зрештою, зрілої сперми. Недавні дані показали, що ожиріння чоловіків також погіршує обмін речовин та репродуктивне здоров'я нащадків, що свідчить про те, що сигнали здоров'я батьків передаються наступному поколінню, а медіатор, здебільшого, відбувається через сперму. Цікаво, що молекулярний профіль статевих клітин у яєчках та спермі чоловіків із ожирінням змінюється зі змінами епігенетичних модифікаторів. Зростаюча поширеність ожиріння серед чоловіків вимагає кращої обізнаності з питань охорони здоров’я на момент зачаття, з кращим розумінням молекулярного механізму, задіяного під час сперматогенезу, а також потенціалу втручань у зменшення цих шкідливих наслідків. Цей огляд буде зосереджений на тому, як ожиріння чоловіків впливає на фертильність та якість сперми, з акцентом на запропоновані механізми та потенційну оборотність цих побічних ефектів.

Вступ

Ожиріння чоловіків негативно впливає на запліднення та вагітність

Опубліковано в Інтернеті:

Малюнок 2. Гіпотеза впливу ожиріння у чоловіків на сперматогенез та його вплив на здоров’я потомства. Показано, що ожиріння батьків у гризунів негативно впливає на метаболізм 13 та репродуктивне здоров'я 14 потомства. Сперма є ймовірним посередником для зміни профілю розвитку ембріона, 20, 26 свят 20, 26, а потім результуючого потомства. 13, 14, 30, 31 Ця зміна, швидше за все, має молекулярний характер 99 і є наслідком порушення сперматогенезу внаслідок фенотипу ожиріння, що найімовірніше відбувається через зміни ацетилювання, 35 метилювання або некодуючого статусу РНК сперми .

Ожиріння чоловіків за традиційними параметрами сперми

Існує декілька досліджень, які досліджували вплив ожиріння чоловіків на традиційні параметри сперми, визначені Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ), а саме концентрацію сперми, рухливість сперми та морфологію сперми (узагальнено в таблиці 1). Є деякі докази того, що ожиріння у чоловіків знижує концентрацію сперми в 15 із 23 нещодавніх досліджень, що показали це (Таблиця 1). На відміну від цього, існує багато суперечливих повідомлень щодо рухомості сперми (7/19 демонструє зниження моторики) та морфології (7/16 показує зниження нормальних форм), і в даний час незрозуміло, чи ожиріння чоловіків впливає на ці параметри (Таблиця 1 ). Спостережувані в літературі розбіжності, ймовірно, є наслідком кількох обмежень, які притаманні дослідженням на людях. По-перше, ці дослідження можуть бути збентежені чинниками способу життя (тобто куріння, вживання алкоголю та рекреаційне вживання наркотиків) та супутні патології, які самі по собі можуть погіршити функцію сперми. По-друге, більшість досліджень беруть початок із клінік народжуваності, де когорти пацієнтів часто схильні до підплідних чоловіків, що також може заплутати результати. По-третє, деякі дослідження покладаються на самозвітування таких параметрів, як фактори способу життя та ІМТ, що може призвести до недостатньої звітності.

Опубліковано в Інтернеті:

Таблиця 1. Короткий зміст досліджень батьківського ожиріння та їх впливу на основні параметри сперми

Через ці труднощі в інтерпретації даних досліджень на людях, зараз встановлено моделі ожиріння чоловіків для ожиріння, щоб оцінити вплив ожиріння чоловіків на функцію сперми, однак необхідно знати про відмінності між видами. Ці дослідження продемонстрували, що чоловіки, котрі харчуються дієтою з високим вмістом жиру для стимулювання ожиріння, зменшили рухливість сперми та зменшили відсоток сперми при нормальній морфології, 24, 27, 33 - 35, однак слід зазначити, що в ряді цих досліджень було значне зменшення у тестостероні 24, 25 та зміненому гомеостазі глюкози 24 у групах дієти з високим вмістом жиру, що може сприяти досягненню результатів. Хоча в літературі існують певні суперечки щодо впливу ожиріння чоловіків на традиційні параметри сперми ВООЗ, зазначені зміни вказують на те, що сперма дійсно скомпрометована на більш тонких рівнях.

Ожиріння чоловіків на цілісність ДНК сперми та окислювальний стрес

Ожиріння чоловіків та зміна гормональних профілів

Сперматогенез - це надзвичайно складні та селективні процеси, в результаті яких сперма постійно виробляється від початку статевого дозрівання до смерті для огляду див. Посилання. 50, 51 Цей вузькоспеціалізований процес знаходиться під суворим контролем статевих стероїдів, які, в свою чергу, регулюються гіпоталамусом, гіпофізом та клітинами Лейдіга та Сертолі, розташованими в яєчках для огляду див. Посилання. 50, 51 Дослідження впливу ожиріння на цей процес підкріплюється гіпотезою про те, що вісь гіпоталамуса гіпофіза (ГПГ) дерегульована ожирінням.

Ожиріння, метаболічний синдром і фертильність

Взаємодія жирової тканини з гормональною регуляцією

Взаємодія жирової тканини на температуру яєчок

Одним із побічних ефектів ожиріння, який потенційно може сприяти зміненому продукуванню/параметрам сперми, є підвищення температури гонад внаслідок збільшення ожиріння мошонки. Процес сперматогенезу дуже чутливий до нагрівання, оптимальна температура коливається у людей від 34 до 35 ° C. 88 Підвищення нагрівання яєчок пов’язане зі зменшенням рухливості сперми, збільшенням пошкодження ДНК сперми та посиленням окисного стресу сперми. 89 - 91 Зміна температури яєчок може відбуватися за допомогою ряду механізмів, таких як фізичні розлади (тобто варикоцеле), підвищене ожиріння мошонки або порушення навколишнього середовища (тобто тривала їзда на велосипеді) і пов’язані зі зниженням функції сперми та зниженням родючості. 92 - 98 Тому не дивно, що підвищене нагрівання яєчок, спричинене підвищеним ожирінням при ожирінні, було запропоновано як можливий механізм. Примітно, що підвищене пошкодження ДНК сперми та окислювальний стрес часто порушуються у пацієнтів із ожирінням, і в одному дослідженні, яке досліджувало хірургічне видалення жиру мошонки, повідомлялося про покращення параметрів сперми. 95

Вплив ожиріння чоловіків на молекулярні аспекти сперматогенезу

Недавні дані, які показали, що сигнали здоров’я батьків передаються наступному поколінню, швидше за все, через сперму, призвели до відновлення інтересу до молекулярної функції сперми 99 і допомогли привести до нашої нинішньої гіпотези (рис. 2). Механізми, що викликають зміни у молекулярному складі сперми, ще не визначені у людей із ожирінням. Однак кілька досліджень, що вивчають ефекти трансгенерації 13, 14, запропонували епігенетичні модифікації сперми через зміни некодирующего вмісту РНК, метилювання та статусу ацетилювання, які змінюються у людей із ожирінням для огляду див. Посилання. 99, 100 Додаткові звіти вказують на те, що протеомічні профілі сперми також різняться у чоловіків із ожирінням та ожирінням. 46 Зараз стає все більш визнаним, що середовище, якому піддається покоління-засновник, впливає на фенотип наступних поколінь, використовуючи термін „трансгенераційне епігенетичне успадкування”, що відображає ці явища. 101, 102 Моделі гризунів, спричинені ожирінням чоловіків, спричиняють ожиріння, свідчать про порушення метаболічних та репродуктивних фенотипів у нащадків F1 13, 14, 32, і тому припускають, що епігенетичне успадкування трансгенераційне.

Метилювання

Метилювання ДНК та гістонів є динамічним під час сперматогенезу та є життєво важливим для нормальних процесів сперматогенезу та має важливе значення для успішної вагітності. Зміни в метилюванні сперми необхідні та необхідні для інактивації Х-хромосоми під час мейозу та для встановлення батьківських відбитків генів у спермі. 103, 104 Як правило, гіперметильована ДНК в промоторних областях пригнічує експресію генів, виключаючи зв'язування фактора транскрипції. На відміну від них, гіпометилювання, як правило, дозволяє збільшити доступ факторів транскрипції до ДНК та збільшує експресію генів. Підраховано, що 96% геномних CpGs в ДНК сперми зазвичай метильовані, хоча існують і специфічні для місця зміни варіації метилювання у зрілих сперматозоїдів. 105

Аналіз у людському сперматогенезі встановив, що білки ДНК-метилтрансферази (DNMT 1, 3A, 3B) присутні під час сперматогенного циклу, оскільки дослідження нокаутом призводять до змін у метилюванні сперми, а в деяких випадках і функції сперми. 106 Етапні специфічні зміни в ядерній локалізації цих трьох білків під час сперматогенезу збігаються із встановленням відбитків метилювання в сперматогонії. Подальше збереження цих відбитків відбувається протягом решти сперматогенезу, що припускає, що відбитки метилювання є ключовими молекулярними подіями під час сперматогенезу. 107

Є деякі докази того, що статус метилювання ДНК сперми пов’язаний із субфертильністю. Гіпометилювання імпринтованих генів та повторюваних елементів у спермі пов’язано зі зниженням успіху вагітності та корелює зі збільшенням пошкодження ДНК сперми у чоловіків, які проходять лікування фертильності. 108 - 111 Крім того, змінені рівні метилювання в промоторних областях генів, таких як MTHFR, пов'язані зі зниженням функції сперми. Крім того, відбиті ділянки, такі як повторювані елементи H19 та ALU, частіше гіпометилюються у субфертильних чоловіків. 110, 111

Експозиція навколишнього середовища також була пов'язана зі зміною статусу метилювання сперми. Токсини, такі як вплив 5-аза-2’-дезоксицитидину, тамоксифену та хіміотерапевтичних засобів, порушують активність метилювання de novo у спермі, як показано на моделях тварин. 112 - 114 Це відхилене метилювання спостерігалось у відбиткових регіонах, таких як Igf2 і H19. Згодом це призводить до порушення перепрограмування метилювання ДНК чоловічого пронуклеуса, що в свою чергу збільшує втрату вагітності після імплантації. 112 - 114 Більше того, надмірне вживання алкоголю у чоловіків асоціювалось із специфічним для них гіпометилюванням сперми, 115 що було підтверджено на тваринних моделях. 116 Надмірне вживання алкоголю негативно впливає на пренатальний ріст потомства, а також змінює статус метилювання ДНК потомства. 117, 118

На сьогоднішній день відомостей щодо впливу ожиріння на стан метилювання ДНК, що походить від чоловічих статевих клітин, проте, як було показано, ожиріння змінює статус метилювання ДНК, що походить з інших тканин, для огляду див. Посилання. 119 Чи метаболічні та репродуктивні зміни, що спостерігаються у нащадків, а також зниження запліднення та збільшення втрат вагітності, спричинені батьківським ожирінням, є результатом змін у структурах метилювання de novo в генах розвитку в чоловічій зародковій лінії, ще не визначено.

Ацетилювання

Ацетилювання гістону життєво необхідне для продовження сперматогенезу, воно необхідне і необхідне для видалення гістонів, щоб вони могли замінюватися протамінами під час сперміогенезу. Крім того, ацетилювання гістону має важливе значення для розслаблення структури хроматину, що дозволяє відновлювати подвійні та одноланцюгові розриви ДНК, що в результаті. 120 Пролімінація необхідна, щоб забезпечити щільне укладання ДНК, що відбувається в голові сперми, що допомагає захистити від пошкодження ДНК за відсутності нормальних клітинних захисних сил, які значно зменшуються внаслідок пролиття цитоплазми під час транспортування епідидимія. Перехід гістону в протамін є неповним, приблизно в 1% гистонов залишається зріла мишача сперма. 121 Цікаво, що до 15% гістонів утримується в зрілих спермах людини. 122

Є дані про те, що утримання цих гістонів під час промітації не є випадковим, оскільки ключові гени, що регулюють плюрипотентність, залишаються пов'язаними з гістонами (тобто Наного, 4 жовтня і Паростки). 123 Тому ці локуси здатні до нормальної модифікації гістонів соматичних клітин. 123 Таким чином, зміни ацетилювання гістону в таких локусах внаслідок екологічних ознак можуть призвести до епігенетичних модифікацій сперми, які можуть лягти в основу батьківського програмування потомства.

Опубліковано в Інтернеті:

Малюнок 3. Вплив ожиріння, спричиненого дієтою, у мишей C57BL6 на рівень ацетилювання та пошкодження ДНК у сперматидах під час протанізації. Дані взяті з. 35 Дані аналізували за допомогою одновимірної загальної лінійної моделі з реплікатом, встановленим як коваріат, та ідентифікатором миші як випадковим фактором. Дані про кореляцію визначали за допомогою Пірсона Ро. (A) Вплив ожиріння, спричиненого дієтою у мишей, на рівні ацетилювання H3K9 у подовжених сперматидах, репрезентативних> 120 сперматид, принаймні від 5 мишей на одну групу лікування. (B) Вплив ожиріння, спричиненого дієтою у мишей, на рівень пошкодження ДНК у подовжених сперматидах, репрезентативних> 4000 сперматид, принаймні від 5 мишей на одну групу лікування. Виявлено негативну кореляцію між рівнями ацетилювання H3K9 та рівнями пошкодження ДНК у круглих сперматид R 2 = 0,60, p = 0,023 n = 8 тварин.

РНК та малі некодуючі РНК

Тривала догма полягала в тому, що сперматозоїди транскрипційно та поступально мовчали, і що невелика кількість РНК, що міститься, вважалося залишками, що залишилися від сперматогенезу. 131 Однак тепер очевидно, що зрілі сперматозоїди містять регульований набір як мРНК, так і інших некодуючих РНК, які вважаються важливими для нормального запліднення та подальшого розвитку ембріона, з активною транскрипцією та трансляцією, що відбувається в мітохондріях сперми. 132 - 135 Хоча поки не ясно, яку саме роль відіграють ці РНК, емпірично доведено, що ці РНК можуть спричиняти фенотипічні зміни отриманого потомства після ін'єкції в ооцити, хоча і в кількості, що набагато перевищує біологічні концентрації. 136 Хоча на сьогоднішній день про кількість мРНК у спермі чоловіків із ожирінням мало відомо, одна модель ожиріння та діабету на гризунах показала значні відмінності у кількох мРНК всередині яєчок порівняно з худим контролем. 27

Зрілі сперматозоїди також містять значні рівні малих некодуючих РНК, включаючи глушувальні РНК (siРНК), мікроРНК (miРНК) і в недавньому дослідженні piwi-взаємодіючих РНК (piRNAs). 137 Малі некодуючі РНК мають довжину 20–22 нуклеотиди (nt), містять велику кількість стоп-кодонів і, як правило, не мають відкритих рамок зчитування. 138 Вони регулюють на рівні як транскрипції, так і трансляції за допомогою контролю організації хроматину, стабільності мРНК та синтезу білка. Цікаво, що мікроРНК також регулюють метилювання в декількох тканинах. 139 Дійсно, гіпометилювання повторюваних елементів у чоловічій зародковій лінії було пов’язано зі збільшенням miR-29, який, за прогнозами, знижує регулювання DNMT3a, білка, необхідного для встановлення геномного метилювання. 140

Очевидно, що ці РНК відіграють роль в ооцитах під час запліднення та у розвитку ембріонів, виживанні плода та фенотипі потомства. Зміна чисельності мікроРНК у чоловічому пронуклеусі нещодавно запліднених зигот дає потомство фенотипів різного ступеня тяжкості залежно від співвідношення введених мікроРНК. 141 Одне попереднє дослідження повідомило, що профіль мікроРНК змінюється в спермі в результаті ожиріння чоловіків у гризунів. 142 Однак вплив цих змін на запліднення та здоров'я ембріонів ще належить визначити.

Оборотність

Висновок

З'являються нові докази того, що ожиріння чоловіків негативно впливає на фертильність через зміну рівня гормонів, а також прямі зміни функції сперми та молекулярного складу сперми. Дані з моделей тварин вказують на харчовий статус батька як на визначення траєкторії розвитку результуючого потомства. І потомство чоловіків, і жінок, народжене батьками з неоптимальним харчуванням, має сузір'я патологій метаболізму та репродуктивного здоров'я. Індуковані харчовими продуктами зміни як фізичного, так і молекулярного складу сперми, очевидно, призначають її як посередника цих впливів як на плодючість батька, так і на здоров’я наступного покоління, що викликає відновлений інтерес дослідників до сперматогенезу та шкідливих наслідків ожиріння. Окрім нещодавніх досліджень на тваринах, які показали, що прості дієтичні вправи та вправи можуть бути використані для того, щоб зменшити шкідливий вплив ожиріння на функцію сперми, розуміння впливу буде важливим для розробки повідомлень про громадське здоров'я для чоловіків, які розглядають питання батьківства.

* Значуще для нормальної рухомої сперми (НМС) = об'єм * концентрація *% рухливості *% морфології.