Потенційний протипухлинний ефект лейкотрієну С4 через індукцію експресії 15-гідроксипростагландиндегідрогенази в клітинах раку товстої кишки
Лубна М. Мехдаві
1 Клітинна та експериментальна патологія, кафедра трансляційної медицини, Університет Лунда, Університетська лікарня Сконе, Мальме, Швеція
Шакта Ранджан Сатапатія
1 Клітинна та експериментальна патологія, кафедра трансляційної медицини, Університет Лунда, Університетська лікарня Сконе, Мальме, Швеція
Анніка Густафссон
2 Кафедра хірургії, Інститут клінічних наук, Академія Sahlgrenska, Університет Гетеборга, Гетеборг, Швеція
Кент Лундхольм
2 Кафедра хірургії, Інститут клінічних наук, Академія Sahlgrenska, Університет Гетеборга, Гетеборг, Швеція
Марія Альварадо-Крістенсон
3 Молекулярна патологія, кафедра трансляційної медицини, Університет Лунда, Мальме, Швеція
Аніта Сьоландер
1 Клітинна та експериментальна патологія, кафедра трансляційної медицини, Університет Лунда, Університетська лікарня Сконе, Мальме, Швеція
Анотація
Колоректальний рак (КРР) є однією з провідних причин смертності від раку у всьому світі. Циклооксигеназа-2, яка відіграє ключову роль у біосинтезі простагландину Е2 (PGE2), часто регулюється в КПР та інших видах раку. PGE2 індукує ангіогенез та виживання клітин пухлини, проліферацію та міграцію. Супресор пухлини 15-гідроксипростагландиндегідрогеназа (15-PGDH) є ключовим ферментом у катаболізмі PGE2, перетворюючи його в свій неактивний метаболіт 15-кето-PGE2, і часто піддається регуляції при раку. Цікаво, що пацієнти з КРР, що виражають високий рівень рецептора цистеїніллейкотрієну 2 (CysLT2), мають хороший прогноз; тому ми дослідили потенційний зв’язок між сигналізацією CysLT2 та супресором пухлини 15-PGDH у клітинах раку товстої кишки.
Ми спостерігали значну регуляцію 15-PGDH після обробки LTC4, лігандом CysLT2, в клітинах раку товстої кишки як на рівні мРНК, так і на рівні білка, що може бути зменшено антагоністом CysLT2 або інгібітором JNK. LTC4 індукував активність промотору 15-PGDH за допомогою фосфорилювання JNK/AP-1. Крім того, ми також спостерігали, що LTC4 через сигнальний шлях CysLT2/JNK збільшує експресію маркерів диференціації сахарази-ізомальтази та муцину-2 в клітинах раку товстої кишки і що знижена регуляція 15-PGDH повністю скасовує спостережуване збільшення цих маркери.
На закінчення, відновлення експресії 15-PGDH через передачу сигналів CysLT2 сприяє диференціації клітин раку товстої кишки, вказуючи на протипухлинний ефект передачі сигналів CysLT2.
ВСТУП
Колоректальний рак (КРР) вважається головною проблемою здоров’я у всьому світі [1]. Це третя за поширеністю рак і третя за частотою причина смертності від раку у обох статей [2]. Попередні дослідження показали, що звички способу життя, такі як надмірне вживання алкоголю, червоного м’яса та переробленої їжі, дієта, багата жирами або не містить клітковини, та куріння є важливими факторами ризику розвитку раку прямої кишки [3]. Іншим важливим фактором ризику ХРН є хронічне запалення, особливо запальне захворювання кишечника (ВЗК). CRC, що розвивається внаслідок ВЗК, є найпоширенішим раком серед хворих на ВЗК [4].
Цитоплазматичний фермент 15-гідроксипростагландиндегідрогеназа (15-PGDH) є ферментом, відповідальним за деградацію PGE2, перетворюючи його в неактивний метаболіт [15]. 15-PGDH сильно експресується в нормальній слизовій оболонці товстої кишки, але він втрачається в багатьох CRC [16], що корелюється зі збільшенням утворення пухлин [17–18]. Myung та його колеги показали, що делеція гена 15-PGDH HPGD підвищує рівень PGE2 в товстій кишці та посилює пухлину in vivo, демонструючи супресорний ефект 15-PGDH [16]. Густафссон та ін. показали, що індометацин, НПЗЗ, підвищує регуляцію 15-PGDH і принаймні частково знижує експресію ЦОГ-2 у клітинах раку товстої кишки HCA-7 [19]. У сукупності ці дані вказують на те, що рівні пропухлигенного PGE2 підвищені в CRC, що раніше пояснювалося збільшенням виробництва через регуляцію COX-2, але нещодавно це також пояснювалося зниженням катаболізму, що відображає спад регулювання 15-PGDH.
Раніше ми показали, що висока експресія рецепторів CysLT2 корелює з хорошим прогнозом у пацієнтів з колоректальним раком [10]. У цьому дослідженні ми досліджували потенційний зв’язок між передачею сигналів CysLT2 та експресією 15-PGDH у патогенезі CRC.
РЕЗУЛЬТАТИ
Експресія COX-2, 15-PGDH та CysLT2 у хворих на рак товстої кишки
- Дивовижний вплив цукру на імунну систему - Атлантика
- Вплив на ожиріння екстракту часнику, ферментованого Lactobacillus plantarum BL2 при дієтичному ожирінні
- Ефект проти ожиріння екстракту з ферментованої Curcuma longa L
- Тромботичний ефект проти яремної вени Morinda citrifolia L
- Ефект проти ожиріння та антиоксидантна активність у дієтичних мишей з високим вмістом жиру, ферментованих гречаних продуктів