Порушення травлення лактози, мальабсорбція та непереносимість: всебічний огляд з акцентом на поточне управління та перспективи на майбутнє

Філіппо Фассіо

1 відділення для алергії та клінічної імунології, Azienda Usl Toscana Centro, Ospedale San Giovanni di Dio, 50143 Firenze, Італія

Марія Соле Фаціоні

2 AILI — Associazione Italiana Latto-Intolleranti Onlus, 55100 Лукка, Італія; ti.iliaenoizaicossa@etnediserp

Фабіо Гуагніні

3 Allergy Therapeutics Italia, за адресою IV листопада 76, 20190 Мілан, Італія; ti.orebil@iningaugf

Анотація

1. Вступ

Молоко є основною складовою раціону людини, і його поживна цінність доведена тисячерічним постійним вживанням у харчуванні людини [1]. Це специфічний тип їжі, унікальний для ссавців, який є єдиним харчуванням для немовлят ссавців у перші місяці життя.

Молоко, крім білків, жирів, вітамінів та мінералів, містить вуглеводи, що складаються з лактози та інших важливих олігосахаридів, які підтримують розвиток пробіотичних бактерій, зокрема, біфідобактерій, у кишечнику немовляти, щоб захистити шлунково-кишковий тракт дитини від інфекцій. Однак це також повноцінна їжа для дорослих, оскільки йому бракує лише певних вітамінів та заліза [1].

Тим не менше, не кожен може терпіти такий вид їжі, особливо в зрілому віці. Непереносимість лактози - це клінічний стан, який був відомий ще з епохи Гіппократа (460–370 рр. До н. Е.) Та Галена (129–200 рр. Н. Е.), Які помітили, що деякі люди мали симптоми шлунково-кишкових захворювань після вживання молока [2,3]. Тим не менше, саме за останні 50 років непереносимість лактози була визнана та науково проаналізована [2].

В даний час непереносимість лактози визначається як клінічний синдром, що характеризується болем і здуттям живота, метеоризмом та діареєю, що виникає після вживання лактози; це слід відрізняти від порушення перетравлення лактози (неефективне перетравлення лактози через дефіцит лактази) та порушення всмоктування, що також може бути субклінічним станом [3].

2. Молекулярний механізм мальдигестії та мальабсорбції лактози

Молоко містить певний вид цукру: лактозу. Лактоза - це дисахарид, який міститься лише в молоці ссавців та його похідних, оскільки він синтезується в молочній залозі системою лактози-синтетази, яка зв’язує молекулу D-галактози з молекулою D-глюкози з β-1,4 глікозидним зв’язком [1].

Лактоза - настільки поширений дисахарид у харчуванні людини, що ми часто забуваємо, наскільки це «екзотична» сполука; крім молочних продуктів, ми можемо знайти його лише у надзвичайно рідкісних видів рослин [4].

З біохімічної точки зору метаболізм лактози представляє деякі цікаві особливості; людська галактозилтрансфераза (субодиниця А синтетаз лактози) не має достатньої спорідненості до глюкози, щоб забезпечити синтез лактози. Йому потрібна субодиниця В, щоб фермент приймав глюкозу та у жінок; гормональні перебудови (збільшення пролактину та зниження прогестерону) повинні відбуватися, щоб забезпечити синтез лактози [4].

Для травлення лактози потрібен спеціалізований фермент, який зазвичай називають лактазою. Лактаза - це β-галактозидаза, яку можна виявити на верхній поверхні ентероцитів на мікроворсинках тонкої кишки, і вона максимально виражається в середній товстій кишці (де концентрація бактерій низька і, отже, мало ферментації). Він гідролізує молекулу лактози у двох моносахаридах - глюкозі та галактозі, які після перетравлення швидко поглинаються ентероцитами, а потім використовуються; глюкоза використовується як джерело енергії, тоді як галактоза використовується як частина глікопротеїдів та гліколіпідів (рис. 1) [1]. У разі дефіциту лактази дисахарид не засвоюється належним чином (порушення перетравлення лактози) і тому не може засвоюватися в неперетравленій формі (мальабсорбція лактози) і ферментується мікробіотою кишечника.

У присутності адекватної кількості лактази лактоза гідролізується в галактозу (Gal) і глюкозу (Glu), які швидко всмоктуються в кров разом з молекулами H2O (модифіковано з [5]).

Експресія лактази запрограмована на зміну з часом; вже на восьмому тижні вагітності лактаза присутня по всій слизовій оболонці тонкої кишки; потім його активність зростає до 34-го тижня і досягає свого піку при народженні [6]. Після перших кількох місяців життя активність лактази починає знижуватися, іноді до її зникнення. У людини значна частина населення підтримує активність лактази протягом усього дорослого віку, тоді як у інших ссавців підтримка активності лактази є незвичною [6].

Дійсно, одомашнення великої рогатої худоби пропагувало молоко як продукт харчування для дорослих. Це стало можливим лише за допомогою двох додаткових ключових факторів, а саме супутнього одомашнення молочнокислих бактерій, які зброджують не засвоювану лактозу до легкої абсорбції молочної кислоти, та мутації стійкості лактази у дорослих з молочних товариств [4]. Це останнє явище відбулось особливо у популяціях Північної Європи та їхніх спадкоємців, які мають дуже низький рівень непереносимості лактози в порівнянні з популяціями Південної Європи чи Азії [7].

Слід підкреслити, що з функціональної точки зору для адекватного перетравлення лактози достатньо наявності 50% нормальної активності лактази [1].

3. Генетична та біохімічна довідка

З зоологічної точки зору ссавців відрізняють дві типові риси - наявність волосків, які забезпечують теплоізоляцію, і вироблення молока [8].

Сама класифікація ссавців насправді стосується молочної залози. Грудне вигодовування має багато переваг порівняно з іншими методами харчування, оскільки молоко є різновидом їжі, яка розроблена для забезпечення найкращої харчової підтримки для немовляти [4].

Тонкокишковий фермент лактаза (також званий лактазо-флоризин-гідролазою) складається з 1927 амінокислот, кодується геном лактази (LCT) на короткій ланцюжку хромосоми 2 (2q.21-22) [9] і має два ферментативна активність: активність лактази гідролази та активність флоризину гідролази. Лактаза відповідає за гідроліз лактози до глюкози та галактози, які потім можуть всмоктуватися через епітелій кишечника (рис. 1). Активність лактази також розщеплює інші субстрати (целобіоза, целотріоза, целотетроза та, певною мірою, целюлоза), тоді як активність флоризину гідролази розщеплює бета-глікозиди з великими гідрофобними алкільними ланцюгами [7].

У кавказьких популяціях стійкість або непостійність експресії лактази суворо пов’язана з однонуклеотидним поліморфізмом (SNP) C/T -13910, розташований вище за течією гена, що кодує LCT (rs4988235) (рис. 2) [10]. Цей поліморфізм виникає у варіантах CC, CT або TT [11]. Було продемонстровано, що у кавказців варіант СС чудовий як провісник спаду кишкової лактази, і, отже, він пов'язаний з гіполактазією, тоді як генотип ТТ є предиктором стійкості активності лактази. Наявність генотипу КТ характеризується наявністю проміжних рівнів експресії лактази, які зазвичай є достатніми для перетравлення лактози. Оскільки мальабсорбція лактози є рецесивним станом, гетерозиготний генотип слід вважати негативним результатом тесту [10]. Було продемонстровано, що більшість лактазних мРНК, присутніх у гетерозиготних осіб зі стійкою лактазною активністю, походять лише з одного алеля, що узгоджується з їх гетерозиготним статусом. Цей результат є дуже інформативним, оскільки він наочно демонструє, що гіполактазія дорослого типу спричинена цис-діючим транскрипційним приглушенням гена лактази і що окремі алелі лактази регулюються незалежно [12].

Деякі з найважливіших однонуклеотидних поліморфізмів у гені лактази (модифіковано з [13]).

Існують інші поліморфізми, які були виявлені в гені LCT та в сусідніх регіонах, наприклад, G/A -22018, що пов’язано з більш ніж 95% нестійкості активності лактази у фінської популяції, але звичайні тести є поки що не доступний для цих варіантів [9].

З іншого боку, стійкість лактази опосередкована кількома поліморфізмами в різних популяціях (G -13915 у Саудівській Аравії та G -14010, G -13915 та G -13907 у африканських племен); таким чином, стійкість лактази, схоже, розвинулась незалежно в різних районах світу під час еволюції людини (рис. 2) [6].

Фермент лактази вимикається з точно визначеним терміном розвитку. Таким чином, мальабсорбція лактози корисна для сприяння відлученню від молодняку та овуляції у матері, і система лактоза-лактаза може, таким чином, регулювати оптимальний інтервал народження у сухопутних ссавців [4].

4. Гіполактазія, мальдигестія лактози, мальабсорбція та непереносимість

Термін гіполактазія відноситься до дефіциту ферменту лактази; це призводить до мальабсорбції лактози, що визначається як неефективне перетравлення дисахариду, що, в свою чергу, може призвести до непереносимості лактози, клінічного стану, що визначається як наявність шлунково-кишкових симптомів внаслідок мальабсорбції лактози (таблиця 1) [3,14 ].

Таблиця 1

Визначення гіполактазії, непостійності лактази, мальабсорбції лактози та непереносимості лактози (змінено з [14]).

Гіполактазія	Будь-який дефіцит ферменту лактази
Нестійкість лактази	Це вважається станом "дикого типу", оскільки більшість особин знижують активність лактази на межі тонкої кишки після відлучення. У меншості людей високий рівень активності ферменту лактази присутній протягом усього дорослого віку (фенотип стійкості до лактази)
Порушення травлення лактози	Неефективне засвоєння лактози через дефіцит лактази (або нестабільність лактази, або інші кишкові захворювання)
Порушення всмоктування лактози	Неефективне всмоктування лактози через неправильне засвоєння лактози, оскільки лактоза не може засвоюватися в неперетравленій формі
Непереносимість лактози	Шлунково-кишкові симптоми внаслідок мальабсорбції лактози

Дефіцит лактази існує як:

Вроджена дефіцит лактази (алактазія), яка трапляється вкрай рідко, зумовлена успадкуванням 2 дефектних алелів гена LCT. Немовля може страждати від водянистої діареї після годування грудним молоком або їжею, що містить молоко, і це може стати важким станом, оскільки дефіцит поживних інгредієнтів може призвести до затримки росту, зневоднення та алкалозу; немовлята з вродженою лактазною недостатністю не очікували виживання до 20 століття, коли адекватні безлактозні замінники молока були недоступні [15]

Первинний дефіцит лактази (гіполактазія дорослого типу) спричинений нестійкістю лактази, причому рівні ферментів поступово знижуються, починаючи з віку 2–5 років, залежно від етнічної приналежності [15]

Вторинна гіполактазія передбачає втрату ферменту лактази через інші клінічні стани, що впливають на кишковий тракт. Оскільки цей фермент міститься на верхівці ворсинок дванадцятипалої кишки, усі патологічні стани, що включають мікроворсинки, можуть призвести до зменшення лактази. Після вирішення основної проблеми продукти, що містять лактозу, часто можна вживати нормально. Клінічні стани, що призводять до вторинної гіполактазії, включають [5,15,16]:

запальні захворювання кишечника (хвороба Крона, виразковий коліт)

бактеріальний або вірусний ентерит (наприклад, ротавірус) та паразитарні захворювання (наприклад, лямбліоз, криптоспоридіоз)

деякі фармакологічні методи лікування (канаміцин, неоміцин, поліміцин, тетрациклін, колхіцин та інші хіміотерапевтичні препарати)

деякі післяопераційні стани, такі як синдром застійної петлі або синдром короткої кишки

5. Епідеміологія непереносимості лактози

Генетично детермінована нестабільність ферменту лактази має різну поширеність, яка сильно залежить від етнічної групи, оскільки вона набагато більш поширена серед населення Південної Європи, ніж серед населення Північної Європи.

У Північній Центральній Європі лактазний нестійкий фенотип зустрічається між 2% і 20% загальної популяції, тоді як він становить приблизно 40% населення в середземноморських країнах (найчастіше в Італії, де він зустрічається в середньому у 56% населення і де, за оцінками, він досягає піків до 70% у деяких регіонах), 65–75% у значній частині Африки та до понад 90% в Азії [17, 18]. Однак лише у осіб з непостійною лактазою проявляються симптоми непереносимості лактози та клінічні ознаки [14].

Однак, як не дивно, враховуючи високу поширеність дефіциту лактози у дорослому віці, навіть зараз непереносимість лактози є недостатньо діагностованою проблемою, яку часто досліджують після помітної затримки порівняно з появою симптомів. Цей факт ще більше дивує, якщо порівнювати з увагою, приділеною іншим станам, що включають побічні реакції на їжу, такі як целіакія та харчова алергія, які сукупно зачіпають лише 5% дорослого населення в цілому.

6. Клінічні прояви

Як уже зазначалося, дефіцит ферменту лактази призводить до мальабсорбції лактози, оскільки дисахарид не може всмоктуватися в неперетравленій формі і ферментується мікробіотою кишечника [5]. Це, в свою чергу, призводить до розвитку симптомів, що становлять клінічний стан непереносимості лактози.

У осіб з непереносимістю лактози симптоми можуть бути як шлунково-кишковими, так і позакишковими (табл. 2) [3].

Таблиця 2

Найчастіше повідомляються про кишкові та системні симптоми у пацієнтів з непереносимістю лактози (змінено з [3]).

Оскільки симптоми, як шлунково-кишкові, так і системні, можуть проявлятися через кілька годин після вживання їжі, що містить лактозу, і оскільки існує широке поширення лактозосодержащих продуктів (навіть немолочних продуктів, оскільки лактоза використовується як харчова добавка в різних продуктів), пацієнт з непереносимістю лактози не завжди здатний співвіднести появу цих симптомів із проковтуванням лактози [19].

Більше того, поріг толерантності до лактози значно варіюється у пацієнтів і залежить від кількох факторів, включаючи дозу споживаної лактози, залишкову експресію лактази, харчову матрицю (прийом з іншими дієтичними компонентами), час проходження кишечника та склад кишкової мікробіоми [6] . Хоча експресія лактази не регулюється вживанням лактози, повідомляється, що регулярний прийом навіть невеликих кількостей лактози може поліпшити толерантність через адаптацію кишкової флори [20].

7. Діагностика

Спочатку діагноз гіполактазії у зрілому віці грунтувався на вимірюванні сироваткової глікемії через 30 хв після споживання 50 г лактози; якщо лактоза перетравлюється і, отже, всмоктується, можна спостерігати підвищення глікемічного індексу до понад 20 мг/100 мл.

Пізніше було розроблено вимірювання ферментативної активності у біоптичних фрагментах слизової оболонки тонкої кишки. Проте в даний час ця методика рідко застосовується через її інвазивний вплив та високу вартість, а також через те, що на неї може впливати нерегулярний розподіл лактази у слизовій оболонці тонкої кишки [12].

Тест на водневе дихання (HBT) після перорального введення лактози в даний час вважається золотим стандартом для діагностики непереносимості лактози завдяки високій чутливості та специфічності, простоті та неінвазивності та низькій вартості. Він базується на вимірюванні кількості видихуваного та згаданого водню у зразках кожні 30 хв після перорального введення лактози (зазвичай 25 г, що відповідає приблизно 500 мл молока). Непоглинена лактоза в товстій кишці ферментується мікробіотою кишечника з подальшим утворенням водню, який частково виводиться через дихальну систему. HBT є позитивним, коли рівень водню у видихуваному повітрі щонайменше на 20 частин на мільйон перевищує базове значення.

У попередніх дослідженнях HBT показав чутливість 76-100% та специфічність 90-100% [21,22].

Однак слід враховувати помилково негативні результати внаслідок відсутності вироблення водню бактеріальною флорою кольок або недавнього прийому антибіотиків, а також помилково позитивні результати внаслідок наявності надмірного розростання бактерій тонкої кишки (SIBO). Для підвищення точності тесту рекомендується уникати антибіотиків протягом чотирьох попередніх тижнів, споживати складні вуглеводи напередодні, а також утримуватися від куріння та фізичних навантажень в день тесту. Звернення уваги на швидке збільшення водню (у перші 90 хв від початку НВТ) може допомогти виявити пацієнтів із СІБО [23].

Наявність суб’єктивних симптомів під час HBT може бути корисною для підтвердження діагнозу, але вона не може замінити HBT, оскільки при розгляді окремо наявність симптомів має низьку чутливість та специфічність для діагностики непереносимості лактози [6]; в той же час деякі пацієнти не асоціюють симптоми непереносимості лактози з прийомом лактози або - у багатьох випадках - з будь-якою їжею [24].

Для диференціальної діагностики між первинною та вторинною гіполактазією необхідно визначити наявність SNP C/T -13910; в кавказькій популяції присутність цього поліморфізму також може бути використана при непереносимості лактози з діагностичною метою, оскільки вона продемонструвала помітну чутливість (97%) та специфічність (95%) порівняно з HBT [25].

З цієї причини такий вид дослідження, проведеного на клітинах розщеплення слизової оболонки ротової порожнини, отриманих простим мазком (або навіть з аналізом крові), може розглядатися як альтернатива трудомісткому та складному дихальному тесту у пацієнтів з шлунково-кишковим симптоми після вживання лактозосодержащей їжі [25].

Порівняння діагностичних тестів на непереносимість/порушення всмоктування лактози показано в таблиці 3 .

Таблиця 3

Порівняння характеристик тестів, доступних на сьогодні для оцінки мальабсорбції/непереносимості лактози (змінено з [6]).