Показники смертності під час лікування у хворих на хронічний гепатит В, які переживають важке гостре загострення: перспективне спостережне дослідження

Анотація

Передумови

Сильне гостре загострення при хронічному гепатиті В може призвести до смертності деяких пацієнтів, якщо не проводити своєчасну трансплантацію печінки. Повідомляється, що вихідний рівень білірубіну є важливим прогностичним фактором смертності. Тут ми провели проспективне спостережне дослідження для вивчення клінічних показників цього предиктора.

Метод

Двадцять один підряд хворий на хронічний гепатит В, які перенесли важке гостре загострення, отримували терапію або телбівудином, або ентекавіром. Клінічні характеристики на вихідному етапі та тиждень 2 були задокументовані та корелювали зі смертністю.

Результати

Висновки

У цьому проспективному спостережному дослідженні ми виявили, що базовий рівень та рівень білірубіну, що перебуває на лікуванні, слід поєднувати для досягнення кращої прогнозної цінності. Тельбівудин може надавати ренопротекторну дію на додаток до своєї ефективності при придушенні вірусів у пацієнтів з важким гострим загостренням.

Передумови

Важке гостре загострення (САЕ) не рідкість при природному перебігу інфекції вірусу хронічного гепатиту В (HBV), що характеризується високим рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові, жовтяницею, коагулопатією та декомпенсацією печінки [1–4]. Прогноз поганий, з високою смертністю 65-93% після виникнення печінкової енцефалопатії [4–6]. Таким чином, показана своєчасна трансплантація печінки. Прогностичними факторами смертності є високий рівень білірубіну в сироватці крові, тромбоцитопенія або цироз печінки, тривалий протромбіновий час або високий міжнародний нормований коефіцієнт (INR) протромбінового часу, низький рівень сироваткового альбуміну на початковому рівні та поява асциту або енцефалопатії протягом курсу [3, 7 –9]. Однак через ретроспективний характер цих досліджень наші знання щодо клінічної корисності чинників лікування під час прогнозування смертності дуже обмежені. Крім того, зараз все більше і більше потужних противірусних препаратів схвалено для клінічного застосування. Можливо, ефективна противірусна терапія покращила б виживання хворих на САЕ і, таким чином, змінила передбачуваність раніше виявлених факторів.

Ламівудин, аналог нуклеозидів з інгібуючим впливом на активність полімерази/зворотної транскриптази HBV, застосовували як рятувальну терапію САЕ у хворих на хронічний гепатит В. Однак рівень смертності залишається високим, який коливається від 13,5 до 38% у дослідженнях з різними групами населення [3, 7–11]. Ентекавір (ETV) є потужним інгібітором ДНК-полімерази HBV з високим бар'єром стійкості, а телбівудин (LdT) - це перорально біодоступний L-нуклеозид із швидкою супресивною активністю HBV. Обидва вони були схвалені для лікування хронічного гепатиту В і мають вищу противірусну активність, ніж ламівудин [12–15]. ETV застосовувався при декомпенсованому хронічному гепатиті В у клінічних випробуваннях [16, 17], а також у клінічній практиці [18, 19] із задовільним профілем безпеки та переносимістю. З іншого боку, результати 2-річного рандомізованого клінічного дослідження з лікування декомпенсованого цирозу, пов’язаного з ВГВ, також показали, що LdT добре переноситься і лікування призводить до стабілізації функції печінки [20]. Незважаючи на наявність цих доказів, клінічні дані щодо використання LdT у хворих на хронічний гепатит В із САЕ залишаються мізерними.

Оскільки всі прогностичні предиктори смертності отримані в результаті ретроспективних досліджень, незрозуміло, чи є задовільними показники цих предикторів у реальному світі, особливо коли пацієнти з САЕ зараз лікуються потужними противірусними препаратами. З базових прогностичних провісників неодноразово повідомлялося, що рівень білірубіну є важливим фактором смертності. У цьому проспективному спостережному дослідженні ми лікували хворих на САЕ або ETV, або LdT, і вивчали показники базового рівня білірубіну разом з іншими предикторами смертності. Крім того, ми дослідили фактори раннього лікування як допоміжні прогностичні фактори смертності.

Методи

Це було відкрите, перспективне обсерваційне дослідження пацієнтів із хронічним гепатитом В, яке госпіталізували до спонтанного САЕ в меморіальну лікарню Чанг Гунга з липня 2009 року. Дослідження було схвалено Інституційною комісією з огляду Медичного центру Чанг Гунг та отримано письмову інформовану згоду від всі пацієнти, що навчаються. SAE хронічного гепатиту B визначали як підвищення рівня АЛТ до більш ніж п’ятикратного перевищення верхньої межі норми (ULN, 36 U/L) із загальним рівнем загального білірубіну в сироватці більше 2 мг/дл та INR ≥ 1,3. Антивірусна терапія аналогом нуклеозидів проводилась під охороною національного медичного страхування на Тайвані через клінічний статус декомпенсації печінки. Пацієнти з коінфекцією вірусом гепатиту С, вірусом гепатиту D або вірусом імунодефіциту людини та алкогольною хворобою печінки були виключені.

У це дослідження було включено двадцять одного послідовного пацієнта, який відповідав визначенню SAE, які отримували LdT 600 мг/день (n = 9) або ETV 0,5 mg/день (n = 12). Всі противірусні методи лікування були розпочаті протягом 1 тижня з моменту появи симптомів. До початку цього САЕ противірусне лікування не проводилось. Рішення противірусного препарату приймалося кожним пацієнтом та лікарем після обговорення. Розглянуті фактори включали ризик резистентності, онкогенний потенціал у дослідженнях на тваринах та можливе збереження функції нирок. У всіх пацієнтів спостерігали на початковому етапі, 2, 4, 8, 12 тижнів, а потім кожні 3 місяці за біохімією печінки, INR, альфа-фетопротеїном (AFP), креатиніном та оціненою швидкістю клубочкової фільтрації (eGFR). Модель кінцевої стадії хвороби печінки (MELD) розраховували, як описано в літературі [21], у відповідні моменти часу. Рівень СКФ розраховували шляхом модифікації дієти при формулі захворювання захворювання нирок (MDRD) [22] та рівняння креатиніну хронічної епідеміологічної хвороби нирок (CKD-EPI) [23]. ДНК ВГВ в сироватці крові тестували на початковому рівні, 2, 4, 12 тижнів, а потім кожні 3 місяці, використовуючи стандартизований автоматизований кількісний аналіз ланцюгової реакції полімерази (Roche COBAS TaqMan HBV Test, Roche Diagnostics, Pleasanton, CA) з діапазоном виявлення від 69 до 6.402 × 10 6 копій/мл.

Статистичний аналіз проводили за допомогою Статистичного пакету статистики соціальних наук (SPSS Statistics, версія 17.0, Чикаго, Іллінойс, США). Безперервні змінні виражали як медіану (діапазон) і порівнювали за допомогою U-критерію Манна – Уітні. Категоричні змінні порівнювали за допомогою тесту Хі-квадрат або точного критерію Фішера, якщо це доречно. Рівень ДНК ВГВ був логарифмічно трансформований для аналізу. Парне порівняння двох відносних змінних було проведено за допомогою тесту рангового підпису Уілкоксона. P

Результати

Вихідні показники та клінічні параметри тижня-2, пов’язані зі смертністю

Медіана (діапазон) віку становила 48 (28–71) років, а 18 (86%) - чоловіки. Медіана періоду спостереження становила 19,4 (0,8-28,2) місяця. У всіх пацієнтів в анамнезі був хронічний гепатит В з позитивним сироватковим поверхневим антигеном HBV (HBsAg), виявленим принаймні за 1 рік до SAE. Усі пацієнти мали негативний результат щодо антитіл до HBV класу IgM. У трьох пацієнтів був цироз печінки під час САЕ, а у трьох - асцит через печінкову недостатність. Четверо пацієнтів померли на час 0,8, 1,0, 1,9 та 2,5 місяці під час спостереження з 1-місячною та 3-місячною смертністю 9,5% та 19% відповідно. Загальний рівень смертності становив 19% (2 з LdT, 22,2%; 2 з ETV, 16,7%).

Середні рівні загального білірубіну в сироватці крові, показники INR та MELD на вихідному рівні смертності становили 20,6 мг/дл, 3,3 та 31,5 відповідно. Вони були значно вищими, ніж відповідні показники у тих, хто вижив (7,7 мг/дл, Р = 0,007; 1,5, Р = 0,002; та 19, Р = 0,003 відповідно). Різниця також була статистично значущою у сироватковому альбуміні (2,95 проти 3,6 мг/дл, Р = 0,020) та рівні ДНК ВГВ (5,06 проти 8,16 log10 копій/мл, Р = 0,031) між пацієнтами зі смертністю та виживаністю, як показано в Таблиця 1. Сироватковий рівень АЛТ, креатиніну, РКШ за MDRD та CKD-EPI, кількість тромбоцитів та AFP статистично не відрізнялися за смертністю та виживанням.

На 2-му тижні у пацієнтів із летальністю спостерігався значно більший загальний білірубін у сироватці крові (29,1 проти 4,8 мг/дл, Р = 0,003), INR (2,75 проти 1,3, Р = 0,004) та показник MELD (30 проти 17, Р = 0,006 ), ніж відповідні цифри тих, хто вижив. Навпаки, у хворих на виживання був значно вищий рівень АФП (459,6 проти 36,3 нг/мл, Р = 0,039), як показано в таблиці 2. Не було значної різниці в рівні АЛТ, креатиніну, eGFR (MDRD та CKD-EPI) і рівні ДНК ВГВ на 2-му тижні між виживанням та смертністю.

Зміни клінічних показників між вихідними показниками та тижнем-2 для всіх пацієнтів

Щоб зрозуміти прогресивні зміни клінічних показників протягом курсу лікування, було проведено порівняння клінічних факторів на початковому та 2-му тижнях для всіх пацієнтів (табл. 2). Сироватка АЛАТ і HBV ДНК суттєво зменшилася (від 1270 до 167 од/л, Р 2, Р = 0,005), а ХХН-ЕПІ (від 111,1 до 98,3 мл/хв/1,73 м 2, Р = 0,003) значно зменшилася протягом 2 тижнів період. AFP суттєво збільшився (від 65,7 до 305,5 нг/мл, Р = 0,013) від вихідного рівня до 2-го тижня. Не було значущої різниці між вихідним та 2-м тижнями у загальному білірубіні в сироватці крові, показниках INR та MELD.

Подібні прогресивні зміни для всіх клінічних показників були виявлені у групі виживання, включаючи зниження рівня АЛТ та HBV у сироватці крові (від 1270 до 184 ОД/л, Р 2, Р = 0,042; ХБП-ЕПІ, від 110,1 до 82,9 мл/хв./1,73 м 2, Р = 0,028) та збільшення AFP (від 49,4 до 459,6 нг/мл, Р = 0,005) (Таблиця 2).

Зміни (∆) параметрів між вихідним рівнем та часовим пунктом другого тижня у зв’язку із смертністю

При порівнянні параметрів з точки зору змін (∆) від вихідного рівня до 2-го тижня смертність мала значно більший приріст загального білірубіну в сироватці крові (∆ = + 8,05 проти -1,2 мг/дл, Р = 0,009) та креатиніну (∆ = 0,49 проти 0,08 мг/дл, Р = 0,049) та більш швидке зниження показника СКФ (MDRD, ∆ = -85,5 проти -16 мл/хв/1,73 м 2, P = 0,008; CKD-EPI, ∆ = -35,5 проти - 6,0 мл/хв/1,73 м 2, Р = 0,049) (рис. 1). АФП у сироватці крові збільшився у випадках виживання (∆ = 184,2 нг/мл), але знизився у смертності (∆ = −73,2 нг/мл) із граничним значенням (Р = 0,057). Виживання мали зниження рівня ДНК ВГВ на 3,4 log МО/мл і лише на 1,4 log IU/мл у смертності (Р = 0,074) (Таблиця 3).

Порівняння змін (∆) від вихідного рівня до 2-го тижня між пацієнтами з виживаністю та смертністю за оціненою швидкістю клубочкової фільтрації. Модифікація дієти при захворюваннях нирок (MDRD), p = 0,008 та Хронічна епідеміологічна співпраця нирок (CKD-EPI), p = 0,049. На бокових ділянках показані екстремальні значення, 25-й, 50-й (медіана) та 75-й процентиль та викиди.

З 17 вижилих 5 мали вихідний рівень білірубіну> 10 мг/дл, що передбачає високу смертність за попередніми дослідженнями [7–9]. Таким чином, лише 4 з 9 (44,4%) із початковим рівнем білірубіну> 10 мг/дл призвели до летальності. Позитивне прогностичне значення (PPV) з використанням лише вихідного рівня білірубіну становило 44,4%.

Однак із цих 9 пацієнтів у 4 з них спостерігалося зниження рівня білірубіну на 2-му тижні, і всі ці 4 пацієнти вижили (рис. 2). За допомогою базового рівня білірубіну> 10 мг/дл, у поєднанні зі збільшенням рівня білірубіну протягом перших 2-тижневого періоду, було виявлено 5 пацієнтів, які відповідали цим двом критеріям. Четверо з цих 5 пацієнтів призвели до летальності. Позитивне прогнозне значення (PPV) становило 80%, а негативне прогнозне значення (NPV) становило 100% за допомогою критеріїв комбінації.

Графічні презентації рівнів загального білірубіну від вихідного рівня до 2-го тижня у (A) 17 вижилих та (B) 4 смертностей.

Ефективність вірусного придушення та зміни функції нирок у пацієнтів, які отримували LdT та ETV

З цих пацієнтів 9 лікувались LdT, а 12 отримували ETV відразу після діагностики хронічного гепатиту В з SAE. Як показано в таблиці 1, вихідні клінічні характеристики були подібними у пацієнтів, які отримували LdT та ETV. Через 2 тижні лікування не було статистичної різниці в клінічних параметрах між двома групами лікування (Таблиця 2). У кожній групі сталося дві смерті (до 1,9, 2,5 місяців у групі LdT та 0,8, 1,0 місяця у групі ETV) під час спостереження без суттєвої різниці в рівні смертності (Р = 1 000) (Таблиця 1). Як LdT, так і ETV продемонстрували чудовий вплив на зниження рівня АЛТ у сироватці крові (від 1523 до 184 ОД/л, Р = 0,011 та від 870 до 133,5 ОД/л, Р = 0,002 відповідно) та рівня ДНК ВГВ (8,04 до 3,96 log10 копій/мл, Р = 0,018 та від 8,04 до 4,20 log10 копій/мл, Р = 0,005 відповідно) у початковий 2-тижневий період лікування. У пацієнтів, які отримували LdT, спостерігалося значне підвищення рівня АФП у сироватці крові (від 27,9 до 191,9 нг/мл, Р = 0,046) за 2 тижні, тоді як відповідної ознаки не було виявлено у пацієнтів з лікуванням ЕТВ (Р = 0,139).

Хоча рівні креатиніну в сироватці крові на 2-му тижні були вищими за вихідні рівні як у групах LdT, так і у ETV, різниця була статистично значущою у групі ETV (0,63-1,03 мг/дл, P = 0,021), але не в групі LdT (0,71-0,9 мг/дл, Р = 0,051). Зниження eGFR за формулою MDRD було значним у групі LdT (від 116 до 89 мл/хв/1,73 м 2, Р = 0,044), але не при групі ETV (від 127 до 79 мл/хв/1,73 м 2, Р = 0,050) . Зниження eGFR за допомогою рівняння CKD-EPI також було статистично значущим у групі ETV (110,6-86,9 мл/хв/1,73 м 2, Р = 0,028), але не в групі LdT (112-198,3 мл/хв/1,73 м 2, Р = 0,066). Зміни (∆) від вихідного рівня до 2-го тижня в рівні АЛАТ у сироватці крові, загальному білірубіні, креатиніні, eGFR (MDRD та CKD-EPI), INR, AFP, рівні ДНК HBV та оцінці MELD були подібними у групах LdT та ETV без статистичної значущості (Таблиця 3).

До останніх візитів усі пацієнти, які вижили, не проходили без спостереження, і у пацієнтів, які отримували LdT, не було виявлено лікарської резистентності.

Обговорення

Попередні дослідження показали, що рівень ДНК HBV на момент SAE мало корелював із короткочасною смертністю [3, 7–9, 19]. Однак у цьому дослідженні вихідний рівень ДНК гепатиту В був значно нижчим у пацієнтів зі смертністю. Це може бути наслідком посилення імунної відповіді при САЕ, що призвело до масивного гепатоцелюлярного некрозу та кліренсу більшості ВГВ. Результати важкого ураження печінки та зниження резервування печінки можуть збільшити ймовірність смертності. На 2-му тижні рівні ДНК ВГВ були порівнянними між пацієнтами з виживаністю та смертністю, але зниження від вихідного рівня до 2-го тижня було незначно більшим у пацієнтів, які виживали (Таблиця 3). Як LdT, так і ETV мали відмінну ефективність у придушенні вірусів до високого, але не до низького вірусного навантаження на початковому рівні. Вірологічне зниження становило близько 3 log10 МО/мл протягом 2-тижневого періоду лікування LdT та ETV. Швидкість придушення вірусу була швидшою порівняно з попередніми дослідженнями [12–15].

AFP в сироватці крові є маркером мостового печінкового некрозу при гострому загостренні хронічного гепатиту В, коли він перевищує 100 нг/мл [25], і підвищення рівня свідчить про наявність регенерації печінки при гострому гепатиті або після часткової гепатектомії [26, 27]. Попередні дослідження показали, що зниження рівня АФП у сироватці крові передбачало поганий прогноз гострої печінкової недостатності у пацієнтів із хронічним гепатитом В, а підвищення рівня АФП було суттєво пов’язане із сприятливим результатом у пацієнтів з пошкодженням печінки, спричиненим ацетамінофеном [28, 29]. Дані цього дослідження показали, що рівень АФП у сироватці крові у хворих на виживання на 2 тижні був значно вищим, ніж у пацієнтів зі смертністю. Тому можна зробити висновок, що у пацієнтів із підвищенням рівня AFP, ймовірно, була хороша регенерація печінки та резервація, і вони змогли вижити при SAE хронічного гепатиту B. Однак причина значно більшого збільшення AFP від вихідного рівня до 2 тижня у пацієнтів, які отримували лікування з LdT був невідомий. Але це може припустити, що регенерація печінки може бути кращою при лікуванні LdT.

Погіршення функції нирок є прогностичним фактором, що свідчить про поганий прогноз при захворюваннях печінки [30]. У цьому дослідженні рівень креатиніну в сироватці крові був значно вищим на 2-му тижні, ніж на початковому рівні, із відповідно значним зниженням показника СКФ за MDRD та CKD-EPI у всіх пацієнтів (табл. 2). Це означало, що ниркова дисфункція справді мала місце на ранній стадії декомпенсації печінки внаслідок SAE. З огляду на зміну (∆) від вихідного рівня до 2-го тижня, погіршення функції нирок було більшим у осіб із смертністю (табл. 3). Ці результати показали, що спостереження за вмістом креатиніну в сироватці крові із супутнім розрахунком СКФ є важливим у пацієнтів із гострим декомпенсованим гепатитом для прогнозування короткочасної смертності та ранньої підготовки до трансплантації печінки. Однак вироблення креатиніну в сироватці крові може зменшитися внаслідок зниження синтезу печінкового креатину при важких захворюваннях печінки, і РКШ може бути завищена [31]. Таким чином, рівень креатиніну в сироватці крові та показник СКФР при декомпенсованій хворобі печінки слід інтерпретувати обережно.

Оскільки тенофовір не був доступний до 2011 р. На Тайвані та стосувався функції нирок, у цьому дослідженні використовували два аналоги нуклеозидів, LdT та ETV. Обидва препарати перевершують ламівудин у придушенні вірусів та ефективності лікування [12–15], і обидва вони мали хороші профілі безпеки та переносимість при декомпенсованій хворобі печінки [16–20]. Слід зазначити, що рівень креатиніну в сироватці крові був значно вищим на 2-му тижні, ніж на початковому рівні в групі ETV, але не в групі LdT. Те саме спостереження зафіксовано в eGFR за допомогою CKD-EPI зі статистично значущим зниженням у групі ETV, але не в групі LdT. Це спостереження корелювало з результатами недавнього клінічного дослідження LdT при декомпенсованому цирозі печінки про те, що коефіцієнт ШКФ був суттєво підвищений у групі LdT [20]. Хоча причина все ще невідома, нуклеозидний аналог LdT, здавалося, міг уповільнити або запобігти прогресуванню ниркової недостатності при гострому декомпенсованому гепатиті. Це може бути критично важливим для цих пацієнтів, щоб отримати більше часу для відновлення печінки і, таким чином, збільшити шанс на виживання.

Одне з обмежень цього дослідження - невелика кількість випадків. Частково це пов’язано з перспективним характером цього спостережного дослідження з метою валідації. Більшість хворих на хронічний гепатит В зараз перебувають на антивірусному лікуванні в Тайвані, і, отже, частота розвитку САЕ зменшується. У майбутньому, якщо можна буде включити більше пацієнтів, можна зробити кращу клінічну кореляцію.

Висновки

На закінчення, підвищення загального білірубіну в сироватці крові та погіршення функції нирок були важливими предикторами смертності при лікуванні декомпенсованої хвороби печінки, пов’язаної з САЕ. Збільшення AFP може свідчити про хорошу регенерацію печінки і, отже, є сприятливим фактором для виживання. Лікування LdT може зберегти ниркову функцію на додаток до її ефективності при придушенні вірусів.