Пілокарпін

Загальна назва: Пілокарпін гідрохлорид
Лікарська форма: таблетка, вкрита плівковою оболонкою

Медичний огляд Drugs.com. Останнє оновлення 1 серпня 2020 р.

На цій сторінці

Опис
Клінічна фармакологія
Показання та застосування
Протипоказання
Попередження
Запобіжні заходи
Інформація про консультування пацієнтів
Взаємодія з наркотиками
Побічні реакції/побічні ефекти
Передозування
Дозування та введення
Як постачається/зберігання та обробка

ОПИС:

Таблетки пілокарпіну гідрохлориду містять пілокарпіну гідрохлорид, холінергічний агоніст для перорального застосування. Пілокарпін гідрохлорид - це гігроскопічний білий кристал або порошок гіркого смаку без запаху і гіркого смаку, який розчинний у воді та спирті та практично нерозчинний у більшості неполярних розчинників. Пілокарпін гідрохлорид, з хімічною назвою (3 S-цис) -2 (3 H) - фуранон, 3-етилдигідро-4 - [(1-метил-1 H-імідазол-5-іл) метил] моногідрохлорид, має молекулярна маса 244,72.

Кожна таблетка пілокарпіну гідрохлориду для прийому всередину містить 5 мг пілокарпіну гідрохлориду. Крім того, він також містить такі неактивні інгредієнти: гіпромелозу, мікрокристалічну целюлозу, поліетиленгліколь, полісорбат 80, стеаринову кислоту та діоксид титану.

КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ:

Фармакодинаміка: Пілокарпін - холінергічний парасимпатоміметичний засіб, що надає широкий спектр фармакологічних ефектів з переважною мускариновою дією. Пілокарпін у відповідному дозуванні може збільшити секрецію екзокринними залозами. Можуть стимулюватися потові, слинні, слізні, шлункові, підшлункові, кишкові залози та слизові клітини дихальних шляхів. При місцевому застосуванні до ока в якості одноразової дози він викликає міоз, спазм акомодації та може спричинити тимчасове підвищення внутрішньоочного тиску з подальшим стійким падінням. Дозова стимуляція гладких м’язів кишкового тракту може спричинити підвищений тонус, посилену моторику, спазм та тенезми. Тонус гладкої мускулатури бронхів може підвищуватися. Тонус і моторика сечовивідних шляхів, жовчного міхура та гладких м’язів жовчовивідних шляхів можуть бути посилені. Пілокарпін може мати парадоксальний вплив на серцево-судинну систему. Очікуваним ефектом мускаринового агоніста є вазодепресія, але введення Пілокарпіну може спричинити гіпертонію після короткого епізоду гіпотонії. Повідомлялося про брадикардію та тахікардію при застосуванні пілокарпіну.

У дослідженні 12 здорових добровольців чоловічої статі спостерігалось збільшення дози нестимульованого потоку слини після одноразових пероральних доз таблеток пілокарпіну гідрохлориду у дозі 5 та 10 мг. Цей ефект пілокарпіну на слиновиділення був пов'язаний з часом з початком через 20 хвилин та піковим ефектом через 1 годину тривалістю від 3 до 5 годин (див. Розділ "Фармакокінетика").

Пацієнти з раком голови та шиї: У 12-тижневому рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні у 207 пацієнтів (плацебо, N = 65; 5 мг, N = 73; 10 мг, N = 69), збільшення від вихідного рівня (середнє 0,072 та 0,112 мл/хв, коливається від -0,690 до 0,728 та -0,380 до 1,689) цілого потоку слини, для таблеток 5 мг (63%) та 10 мг (90%) відповідно, спостерігали через 1 годину після першої дози таблеток пілокарпіну гідрохлориду. Збільшення нестимульованого привушного потоку спостерігалося після першої дози (означає 0,025 та 0,046 мл/хв, коливається від 0 до 0,414 та -0,070 до 1,002 мл/хв для дози 5 та 10 мг відповідно). У цьому дослідженні не існувало зв'язку між величиною збільшення потоку слини та ступенем симптоматичного полегшення.

Пацієнти з синдромом Шегрена: У двох 12-тижневих рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях у 629 пацієнтів (плацебо, N = 253; 2,5 мг, N = 121; 5 мг, N = 255; 5 - 7,5 мг, N = 114 ), оцінювали здатність таблеток пілокарпіну гідрохлориду стимулювати вироблення слини. У цих випробуваннях із застосуванням різних доз таблеток пілокарпіну гідрохлориду (2,5-7,5 мг) швидкість вироблення слини будувалась графічно з часом. Розраховували площу під кривою (AUC), що представляє загальну кількість слини, що утворюється протягом інтервалу спостереження. Порівняно з плацебо, збільшення кількості виділеної слини спостерігалося після першої дози таблеток пілокарпіну гідрохлориду і зберігалося протягом усього періоду (12 тижнів) випробувань приблизно у відповіді на дозу (див. Розділ клінічних досліджень).

Фармакокінетика: У дослідженні фармакокінетики з кількома дозами у добровольців чоловічої статі після 2 днів прийому 5 або 10 мг пероральних таблеток пілокарпіну гідрохлориду, даваних о 8 ранку, опівдні та 18 вечора, середній період напіввиведення становив 0,76 години для дози 5 мг і 1,35 години для дози 10 мг. Значення T max становили 1,25 години та 0,85 години. Значення C max становили 15 нг/мл та 41 нг/мл. Значення AUC у трапеції становили 33 год (нг/мл) та 108 год (нг/мл) відповідно для доз 5 та 10 мг після останньої 6-годинної дози.

Фармакокінетика у добровольців похилого віку чоловіків (N = 11) була порівнянна з такою у молодих чоловіків. У п'яти здорових добровольців похилого віку середні значення C max та AUC були приблизно вдвічі більші за показники серед літніх чоловіків та молодих добровольців-чоловіків.

При прийомі їжі з високим вмістом жиру 12 здорових добровольців чоловічої статі спостерігалося зменшення швидкості всмоктування пілокарпіну з таблеток пілокарпіну гідрохлориду. Середні значення T max становили 1,47 та 0,87 години, а середні значення C max - 51,8 та 59,2 нг/мл для годування та голодування відповідно.

Наявна обмежена інформація про метаболізм та елімінацію пілокарпіну у людей. Вважається, що інактивація пілокарпіну відбувається в нейрональних синапсах і, можливо, у плазмі. Пілокарпін та його мінімально активні або неактивні продукти розпаду, включаючи пілокарпінову кислоту, виводяться із сечею. Пілокарпін не зв'язується з білками плазми крові людини або щурів у діапазоні концентрацій від 5 до 25000 нг/мл. Вплив пілокарпіну на зв'язування з білками плазми інших лікарських засобів не оцінювався.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (N = 12) введення одноразової дози 5 мг призвело до 30% зменшення загального кліренсу плазми та подвоєння експозиції (як виміряно AUC). Пікові рівні в плазмі крові також були збільшені приблизно на 30%, а період напіввиведення - до 2,1 години.

Не було значущих відмінностей у фармакокінетиці перорального прийому пілокарпіну у добровольців (N = 8) з нирковою недостатністю (середній кліренс креатиніну 25,4 мл/хв; діапазон від 9,8 до 40,8 мл/хв) порівняно з фармакокінетикою, яку раніше спостерігали у нормальних добровольців.

Клінічні дослідження: Пацієнти з раком голови та шиї:

Проведено 12-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у 207 пацієнтів (142 чоловіки, 65 жінок) у пацієнтів, середній вік яких становив 58,5 років з діапазоном від 19 до 77; расовий розподіл був кавказьким 95%, чорним 4% та іншими 1%. У цій популяції статистично значуще поліпшення сухості у роті відбулося у пацієнтів, які отримували таблетки пілокарпіну гідрохлориду 5 та 10 мг, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Пацієнтів, які отримували 5 і 10 мг, не можна було розрізнити. (Див. Розділ "Фармакодинаміка" для деталей дослідження потоку.)

Ще 12 тижнів, подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження було проведено у 162 пацієнтів, середній вік яких становив 57,8 років з діапазоном від 27 до 80; расовий розподіл був у кавказців 88%, чорношкірих 10% та інших 2%. Ефекти плацебо порівнювали з 2,5 мг три рази на день таблеток пілокарпіну гідрохлориду протягом 4 тижнів з подальшим коригуванням до 5 мг три рази на день та 10 мг три рази на день.

Зниження дози було необхідним через побічні явища у 3 з 67 пацієнтів, які отримували 5 мг таблеток пілокарпіну гідрохлориду, та у 7 з 66 пацієнтів, які отримували 10 мг таблеток пілокарпіну гідрохлориду. Після 4 тижнів лікування 2,5 мг таблеток пілокарпіну гідрохлориду тричі на день було порівняно з плацебо для полегшення сухості. У пацієнтів, які отримували 5 мг та 10 мг таблеток пілокарпіну гідрохлориду, найбільше покращення сухості було відзначено у пацієнтів, у яких вихідний слинний потік не міг бути виміряним.

В обох дослідженнях деякі пацієнти відзначали поліпшення загальної оцінки сухості в роті, розмови без рідин та зменшення потреби в додаткових засобах для комфорту в ротовій порожнині.

У двох плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях найпоширенішими побічними явищами, пов’язаними з прийомом препарату, та збільшенням їх швидкості зі збільшенням дози були пітливість, нудота, риніт, діарея, озноб, припливи крові, частота сечовипускання, запаморочення та астенія. Найпоширенішим побічним досвідом, що спричиняє відмову від лікування, було потовиділення (5 мг три рази на день ≤1%; 10 мг на добу = 12%).

Пацієнти з синдромом Шегрена: Проведено два окремі дослідження у пацієнтів із первинним або вторинним синдромом Шегрена. В обох дослідженнях більшість пацієнтів найкраще відповідають європейським критеріям первинного синдрому Шегрена. ["Критерії класифікації синдрому Шегрена" (Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, et al: Попередні критерії класифікації синдрому Шегрена. Arthritis Rheum. 1993; 36: 340-347)].

12-тижневе рандомізоване, подвійне сліпе, паралельно групове, плацебо-контрольоване дослідження було проведено у 256 пацієнтів (14 чоловіків, 242 жінки), середній вік яких становив 57 років із діапазоном від 24 до 85 років. Расовий розподіл був таким: кавказець 91%, чорношкірий 6% та інші 3%.

Ефекти плацебо порівнювали з ефектами таблеток пілокарпіну гідрохлориду 5 мг чотири рази на день (20 мг/день) протягом 6 тижнів. Через 6 тижнів дозування пацієнтів збільшували з 5 мг таблеток пілокарпіну гідрохлориду одноразово. до 7,5 мг один раз на добу Дані, зібрані протягом перших 6 тижнів дослідження, оцінювались на предмет безпеки та ефективності, а дані другого 6 тижня дослідження використовувались для надання додаткових доказів безпеки.

Після 6 тижнів лікування спостерігали статистично значуще глобальне покращення сухості в роті порівняно з плацебо. "Глобальне вдосконалення" визначається як оцінка 55 мм або більше на 100-міліметровій візуальній аналоговій шкалі у відповідь на запитання. "Оцініть ваш поточний стан сухості в роті (ксеростомія) порівняно з вашим станом на початку цього дослідження. Розгляньте зміни сухості в роті та інші симптоми, пов'язані з сухістю у роті, які відбулися з моменту прийому цього препарату".

Встановлено, що оцінки пацієнтами таких специфічних симптомів сухості в роті, як тяжкість сухості в роті, дискомфорт у роті, здатність говорити без води, здатність спати без пиття води, здатність ковтати їжу без пиття та зменшення використання замінників слини. з описаним значним глобальним покращенням.

Ще одне 12-тижневе рандомізоване, подвійне сліпе, паралельно групове, плацебо-контрольоване дослідження було проведено у 373 пацієнтах (16 чоловіків, 357 жінок), середній вік яких становив 55 років з діапазоном від 21 до 84. Расовий розподіл був у кавказцях 80%, Східні 14%, чорні 2% та 4% іншого походження. Групи лікування складали 2,5 мг таблеток пілокарпіну, 5 мг таблеток пілокарпіну гідрохлориду та плацебо. Всі методи лікування проводились чотири рази на день.

Після 12 тижнів лікування спостерігали статистично значуще глобальне покращення сухості у роті у дозі 5 мг порівняно з плацебо. Група 2,5 мг (10 мг/добу) суттєво не відрізнялася від групи плацебо. Однак підгрупа пацієнтів з ревматоїдним артритом, як правило, покращувалась у загальних оцінках як на дозі 2,5 мг 2 раз на добу. (9 пацієнтів) та 5 мг один раз на добу (16 пацієнтів) доза (10-20 мг/добу). Клінічне значення цієї знахідки невідомо.

Оцінки пацієнтами специфічних симптомів сухості в роті, таких як тяжкість сухості в роті, дискомфорт у роті, здатність спати без пиття води та зменшення використання замінників слини, також виявилися відповідними значному глобальному поліпшенню, яке було описано при вимірюванні через 6 тижнів та 12 тижнів використання таблеток пілокарпіну гідрохлориду.

ПОКАЗАННЯ ТА ВИКОРИСТАННЯ:

Таблетки пілокарпіну гідрохлориду призначені для 1) лікування симптомів сухості в роті від гіпофункції слинних залоз, спричиненої променевою терапією раку голови та шиї; і 2) лікування симптомів сухості в роті у пацієнтів із синдромом Шегрена.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

Таблетки пілокарпіну гідрохлориду протипоказані пацієнтам з неконтрольованою астмою, відомою гіперчутливістю до пілокарпіну, а також коли міоз небажаний, наприклад, при гострому іриті та вузькокутовій (закриття кута) глаукомі.

ПОПЕРЕДЖЕННЯ:

Серцево-судинні захворювання: Пацієнти із значними серцево-судинними захворюваннями можуть бути не в змозі компенсувати тимчасові зміни гемодинаміки або ритму, спричинені пілокарпіном. Повідомлялося, що набряк легенів ускладнюється токсичністю пілокарпіну від високих очних доз при гострій глаукомі закритого кута. Пілокарпін слід призначати з обережністю пацієнтам із серйозними серцево-судинними захворюваннями та під пильним медичним наглядом.

Окуляр: Повідомляється, що очні рецептури пілокарпіну спричиняють розмиття зору, що може призвести до зниження гостроти зору, особливо вночі та у пацієнтів із центральними змінами кришталика, та спричиняє порушення сприйняття глибини. Слід бути обережними під час їзди вночі або виконання небезпечних дій при слабкому освітленні.

Легенева хвороба: повідомлялося, що пілокарпін підвищує опір дихальних шляхів, тонус гладких м’язів бронхів та бронхіальний секрет. Пілокарпіну гідрохлорид слід вводити з обережністю пацієнтам із контрольованою астмою, хронічним бронхітом або хронічною обструктивною хворобою легень, які потребують фармакотерапії та під ретельним наглядом лікаря.

ЗАПОБІЖНІ ЗАХОДИ:

Загальне:

Токсичність пілокарпіну характеризується перебільшенням його парасимпатоміметичного ефекту. Сюди можуть входити: головний біль, порушення зору, сльозотеча, пітливість, респіраторний дистрес, шлунково-кишковий спазм, нудота, блювота, діарея, атріовентрикулярна блокада, тахікардія, брадикардія, гіпотонія, гіпертонія, шок, психічна сплутаність свідомості, серцева аритмія та тремор.

Дозозалежні серцево-судинні фармакологічні ефекти пілокарпіну включають гіпотензію, гіпертонію, брадикардію та тахікардію.

Пілокарпін слід з обережністю призначати пацієнтам із відомим або підозрюваним жовчнокам’яною хворобою або захворюваннями жовчовивідних шляхів. Скорочення жовчного міхура або гладкої мускулатури жовчних шляхів може спричинити ускладнення, включаючи холецистит, холангіт та жовчну обструкцію.

Пілокарпін може підвищувати тонус гладкої мускулатури сечоводу і теоретично може викликати ниркову коліку (або "рефлюкс сечоводу"), особливо у пацієнтів з нефролітіазом.

Холінергічні агоністи можуть мати дозозалежні ефекти на центральну нервову систему. Це слід враховувати при лікуванні пацієнтів з когнітивними або психічними розладами.

Печінкова недостатність: на основі зниженого плазмового кліренсу, який спостерігається у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю, початкова доза для цих пацієнтів повинна становити 5 мг двічі на день з подальшим коригуванням залежно від терапевтичної реакції та переносимості. Пацієнтам з легкою печінковою недостатністю (оцінка Чайлда-П'ю від 5 до 6) не потрібно зменшувати дозування. На сьогоднішній день фармакокінетичні дослідження у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки (оцінка Чайлда-П'ю від 10 до 15) не проводились. Застосування пілокарпіну цим пацієнтам не рекомендується.

Система оцінки за печінковою недостатністю Child-Pugh