Книжкова полиця

Книжкова полиця NCBI. Служба Національної медичної бібліотеки, Національних інститутів охорони здоров’я.

Робоча група IARC з оцінки канцерогенних ризиків для людей. Біологічні агенти. Ліон (Франція): Міжнародне агентство з досліджень раку; 2012. (Монографії IARC про оцінку канцерогенних ризиків для людей, № 100B.)

Біологічні агенти.

Opisthorchis viverrini і Clonorchis sinensis були розглянуті попередньою Робочою групою IARC у 1994 р. (IARC, 1994). З цього часу стали доступними нові дані, які були включені в Монографія, і враховані в цій оцінці.

1. Дані експозиції

1.1. Таксономія, структура та біологія

1.1.1. Таксономія

Opisthorchis viverrini (O. viverrini) і Clonorchis sinensis (C. sinensis) є патологічно важливими членами роду, що передаються через їжу Опісторхіс; родина, Opisthorchiidae; порядок, Дігенея; клас, Трематода; тип, Платигельмінти; і королівство, Анімалія. Вони належать до одного роду (Опісторхіс), але до різних видів на основі морфології; тим не менше, рід Клонорхіс настільки добре встановлений у медичній літературі, що термін тут зберігся.

1.1.2. Структура

Дорослий з O. viverrini і C. sinensis зазвичай складають приблизно 10-25 мм в довжину і 3-5 мм в ширину (Liu & Chen, 1998; Sripa et al., 2007).

У жовтувато-коричневих яйцеподібних яєць є чіткий оперкулум, який відкривається для вивільнення мірациду - повністю сформованої личинки. Яйця в середньому мають довжину 29 мкм і ширину 17 мкм C. sinensis (Liu & Chen, 1998), і 27 мкм на 15 мкм для O. viverrini (Sadun, 1955), і їх важко розрізнити між цими двома видами (Kaewkes et al., 1991).

1.1.3. Будова геному

Геномні структури O. viverrini і C. sinensis не повідомлялося.

O. viverrini повідомляється, що він має шість пар хромосом, тобто 2n = 12 (Rim, 2005), не мати ні метилацій CpG, ні A, але містити дуже повторюваний елемент ДНК, дуже специфічний для організму (Wongratanacheewin et al., 2003). Внутрішньо- та міжспецифічні варіації генних послідовностей 18S, другої внутрішньо транскрибованої спейсерної області ITS2, 28S ядерної рДНК та ДНК міохондріального цитохрому C-оксидази I (mtCOI) є низькими та майже ідентичними (Ando et al., 2001). Порівняння послідовностей регіонів ITS2 O. viverrini проти C. sinensis показати збіг 95%; послідовності відрізняються в 28 положеннях нуклеотидів (Парк, 2007).

Кількість хромосом C. sinensis дорівнює 2n = 56, і хромосоми можна розділити на дві групи залежно від їх розмірів, що складаються з восьми пар великих і 20 пар малих хромосом. Середня загальна довжина диплоїдних комплементів печінкових птахів, зібраних у Китайській Народно-Демократичній Республіці, трохи довша за довжину, зібрану в Республіці Корея (Park et al., 2000).

1.1.4. Діапазон хостів

Три сімейства прісноводних равликів (Hydrobiidae, Bithyniidae та Melaniidae) є першими проміжними господарями (Harinasuta & Harinasuta, 1984; Liu & Chen, 1998). З них, Parafossarulus striatulus, Alocinma longicornis (Hydrobiidae), Bithynia fuchsianuВ даний час s (Bithyniidae) вважаються найбільш важливими в Китаї в життєвому циклі Росії C. sinensis (Лунь та ін., 2005).

Понад 130 видів риб (що належать до 16 сімейств) є вторинними проміжними господарями (Komiya, 1966; Vichasri et al., 1982; Rim, 1986; Joo, 1988; Liu & Chen, 1998). Риби з родини Cypriniidae є основними проміжними господарями (Lun et al., 2005).

Окрім людей, певними господарями можуть бути інші ссавці, що харчуються рибою, наприклад собаки, коти, свині, норки, ласки, цибети та домашні щури, а деякі можуть виступати в ролі водойм-резервуарів (Wang, 1983; Lun et al., 2005; Rim, 2005). Існують також дані, що кролики, морські свинки, хом'яки, піщанки, миші та щури сприйнятливі до паразита в лабораторних умовах (Bhamarapravati et al., 1978; Wang, 1983; Boonmars et al., 2009). Кішки та собаки вважаються найважливішими господарями тварин в ендемічних регіонах Китаю (Lun et al., 2005). На відміну від багатьох інших країн, у сільській частині Китаю більшість котів і собак не утримуються як домашні тварини, а вільно кочують по селах, а отже, мають легкий доступ до залишків сирої або недостатньо обсмаженої риби у побутових відходах (Wang, 1983; Jiang, 2001).

1.1.5. Органи-мішені

Печінки дорослих у печінки зазвичай мешкають у середніх або малих внутрішньопечінкових жовчних протоках. При важких інфекціях дорослі паразити можуть виявлятися в жовчному міхурі, позапечінковій жовчній протоці та протоці підшлункової залози (Pungpak et al., 1985; Rim, 1986, 2005; Lim, 1990; Sripa, 2003). З жовчного міхура одного пацієнта було вилучено понад 100 випадків (Evans et al., 1971) та 5140 та 1348 випадків C. sinensis були виявлені, відповідно, в жовчних протоках і в протоках підшлункової залози дитини, яка померла від клонорхозу синенсісу (Chen et al., 1963).

Патофізіологія та клінічні прояви для O. viverrini і C. sinensis та інфекція дуже схожі (Lun et al., 2005; Sripa, 2008).

1.1.6. Життєвий цикл

Яйцеклітини, що виробляються зрілими дорослими глистами, проходять по жовчній протоці і виводяться з фекаліями. Якщо яйця потрапляють у прісноводний об’єкт (невеликі водойми, струмки та річки, затоплені рисові поля та водойми), їх поглинають равлики, які виступають основними проміжними господарями. Безстатеве розмноження у равликів призводить до щоденного виділення тисяч церкарій через 1-2 місяці після зараження равликом. Церкарії, що вільно плавають, проникають у тканини прісноводних риб, які виконують роль вторинного проміжного хазяїна, та енцисти, щоб через 21 день стати повністю інфекційними метацеркаріями під шкірою риби або в м’язах.

Люди або інші тварини, що харчуються рибою, заражаються через потрапляння в організм сирої або недовареної (соленої, маринованої або копченої) прісноводної риби, яка містить метацеркарії. Після прийому всередину метацеркарія висихає в дванадцятипалій кишці і піднімається по жовчовивідних шляхах через ампулу Ватера. Дозрівання до зрілого віку займає приблизно 1 місяць.

Життєвий цикл печінкових птахів показаний на рис. 1.1 (огляд див. Rim, 1986; Sripa et al., 2007).

Малюнок 1.1

Життєвий цикл Росії Clonorchis sinensis та Opisthorchis viverrini

1.1.7. Гени та генні продукти

Лаха та ін. (2007) побудував O. viverrini бібліотека кДНК, яка охоплює

14% всієї транскриптоми. Близько 20% контигів отримали класифікацію генної онтології. До найчастіше представлених сімей білків належали ті, хто бере участь у фізіологічних функціях, важливих для паразитування, таких як анаеробне дихання, розмноження, детоксикація, підтримка поверхні та годування. Оцінка еволюційних відносин показала це O. viverrini був схожий на інші паразитичні птахи, такі як C. sinensis і Schistosoma japonicum. Всього 164 O. viverrini contigs містили відкриті рамки зчитування (ORF) з послідовностями сигналів, багато з яких були специфічними для платигельмінтів. Більше того, були виявлені ORF, що представляють секретовані білки з відомими ролями в туморогенезі, такі як гранулін, калікреїноподібні серинові протеази, фосфоліпаза А2 (PLA-2), сапоніноподібний білок та тіоредоксинпероксидаза. Ці білки можуть відігравати роль у патогенезі O. viverrini-індукована холангіокарцинома (Laha et al., 2007). Профілювання експресії генів дорослої людини O. viverrini також був побудований за допомогою першого 5 ′ серійного аналізу експресії генів (5 ′ SAGE), а білки-попередники вітелліну В та міоглобін виявились найбільш поширеними білками (Chutiwitoonchai et al., 2008).

1.2. Епідеміологія інфекції

1.2.1. Поширеність, географічний розподіл

Інфекція печінки людини є ендемічною у Китаї, Таїланді, Республіці Корея, Корейській Народно-Демократичній Республіці, В'єтнамі, Лаоській Народно-Демократичній Республіці та Камбоджі. Ендемічність для C. sinensis також підозрюється в Російській Федерації довгий час на Амурі. Особи з Сінгапуру та Малайзії з C. sinensis зараження повідомлялося нечасто; багато з них можуть заразитися під час подорожей в інші країни або вживання в їжу імпортної риби.

Дуже груба оцінка глобальної кількості заражених становить близько 45 мільйонів, у тому числі 35 мільйонів інфікованих C. sinensis (Корейська асоціація сприяння здоров’ю, 2004 р .; Lun et al., 2005; Fang et al., 2008), і 10 млн. O. viverrini (ВООЗ, 1995; Jongsuksuntigul & Imsomboon, 2003). Географічний розподіл O. viverrini і C. sinensis показано на рис. 1.2.

Малюнок 1.2

Поширення інфекції печінкової кишки в Азії

(а) Opisthorchis viverrini

Таїланд є найбільш ендемічною країною для опісторхозу завдяки O. viverrini. У Таїланді та сусідніх країнах опісторхоз у людей спричинений O. viverrini. У 1980–81 рр. Поширеність на півночі, північному сході, центрі та півдні Таїланду становила відповідно 5,6%, 34,6%, 6,3% та 0,01%, із загальною поширеністю 14% або 7 мільйонів інфікованих. В результаті інтенсивної та постійної контрольної діяльності поширеність інфекції у північно-східному Таїланді знизилася до 15,7% у 2001 р., А показники в інших районах були такими: північ (19,3%), центр (3,8%) та південь (0%), із середньою поширеністю 9,6% або 6 мільйонів заражених людей (Jongsuksuntigul & Imsomboon, 2003).

За підрахунками, 1,7 мільйона людей були заражені O. viverrini в Лаосі в 1992 р. (ВООЗ, 1995 р.), переважно вздовж річки Меконг, а також у низинах серед людей, що мають тісні етнічні зв’язки з більшістю північно-східного населення Таїланду. На основі національного опитування молодших школярів, проведеного у 2000–2002 рр., Яке включало 17 провінцій та муніципалітет В’єнтьян, поширеність O. viverrini становила 10,9% (29846 учасників). Знову ж таки, регіони вздовж річки Меконг, такі як Хаммуане, Сараване або провінція Саваннахет, продемонстрували вищу поширеність O. viverrini (32,2%, 21,5%, 25,9% відповідно) (Rim et al., 2003). Зовсім недавно опитування в районі Сараване показало високу поширеність O. viverrini інфекція (58,5%) серед 814 осіб з 13 сіл (Саясоне та ін., 2007).

Кілька офіційних звітів або опублікованих даних про O. viverrini інфекції в Камбоджі. Невелике опитування серед молодших школярів з провінції Кампонгчам показало поширеність Опісторхіс spp. 4,0% від 251 зразка калу у 2002 р. (Lee et al., 2002).

Як повідомляється, В'єтнам є ендемічним для C. sinensis у північній частині та O. viverrini у південному регіоні (De et al., 2003).

(b) Clonorchis sinensis

C. sinensis був вперше виявлений в жовчних протоках китайського столяра в Калькутті, Індія, в 1875 р. У 1994 р. археологи знайшли велику кількість C. sinensis яйця в вмісті кишечника трупа, похованого на середньому етапі періоду воюючих держав (475–221 рр. до н. е.) в Хубеї, Китай (Wu et al., 1996), що свідчить про те, що цей паразит присутній у цій провінції вже більше 2300 років. У ході загальнодержавного вибіркового дослідження епідеміологічного статусу паразитарних захворювань у Китаї було розслідувано 356629 осіб, а 2065 було заражено C. sinensis, із загальним рівнем зараженості 0,58% (Управління національного дослідження з важливих паразитарних хвороб, 2005). В ході недавнього опитування в ендемічних районах Китаю було розслідувано 217829 осіб, а 5230 виявлено заражених C. sinensis, що призводить до рівня зараження 2,4%. З цього розрахунку кількість заражених осіб у Китаї була підрахована в 12,5 мільйона (Fang et al., 2008).

C. sinensis В даний час є найпоширенішим паразитичним гельмінтом людини в Республіці Корея, як було виявлено при дослідженні фекалій. Середнього національного рівня зараження в Росії не спостерігалося C. sinensis майже 30 років; рівень виявлення становив 4,6% у 1971 р., 1,8% у 1976 р., 2,6% у 1981 р., 2,7% у 1986 р., 2,2% у 1992 р., 1,4% у 1997 р. та 2,9% у 2004 р., і близько 1,3 млн. осіб у Республіці Корея за оцінками, інфіковані (Корейська асоціація сприяння здоров’ю, 2004; Rim, 2005). В ендемічних районах Республіки Корея, вздовж основних річок, повідомляється про показники поширеності до 40% (Rim, 1986, 2005).

Через відсутність доступних даних національного опитування у В’єтнамі немає точної кількості заражених людей. Дослідження, проведене серед 1155 жителів села на півночі В'єтнаму, повідомило про поширеність C. sinensis інфекція 26% (Dang et al., 2008).

Поширеність С. sinensis підозра на зараження інфекцією спостерігається в південно-східній частині Російської Федерації, в басейні річки Амур, де, за дефіцитними повідомленнями, вона оцінюється в> 20% в деяких селах (наприклад, Нанайський район) (Семенова та ін., 1995; Дик та ін., 1997).

1.2.2. Фактори передачі та фактори ризику зараження

Остаточний хазяїн заражається печінковим штампом переважно через проковтування сирої (сушеної, маринованої або солоної) або недостатньо обсмаженої інфікованої риби, яка містить метацеркарії - це інфекційна стадія в життєвому циклі печінкових черемшів (Sithithaworn & Haswell-Elkins, 2003). Багато опитувань показують, що люди в Таїланді (Kaewpitoon et al., 2008), В'єтнамі (Dang et al., 2008), Китаї (Fang et al., 2008; Lun et al., 2005), Лаосі (Hohmann et al., 2001), і Республіка Корея (Lim et al., 2006) мають ці харчові звички.

На півдні Китаю та серед кантонського населення в Спеціальному адміністративному районі Гонконгу традиційно їдять сиру рибу після занурення в рисову кашу. Крім того, велику рибу нарізають шматочками і їдять з імбиром та часником, відомими як “юшень.”Цей спосіб передачі має тенденцію до збільшення з віком. На відміну від них, багато дітей у горбистих районах Гуандуна та східного Китаю, таких як провінції Цзянсу, Шаньдун та Аньхой, часто ловлять рибу під час гри і перед вживанням її смажують до кінця. Цей спосіб передачі має тенденцію до зменшення з віком (Fang et al., 2008).

Населення Республіки Корея їсть сиру рибу, змочену оцтом, пюре з червоного перцю або гарячої квасолевої пасти з рисовим вином на світських вечірках. Той факт, що чоловіки роблять це частіше, ніж жінки, був названий причиною більшої поширеності інфекції серед чоловіків; однак у сильно ендемічних районах часто не спостерігається значних відмінностей між статями. Коли риби багато, сиру рибу їдять дуже регулярно, на відміну від збереження для особливих випадків (Choi, 1984; Rim, 1986). В'єтнамці їдять сиру рибу в салатах (Kiêu et al., 1990).

У Таїланді та низинному регіоні Лаосу зафіксовано три типи неприготовлених рибних препаратів (Sadun, 1955; Sithithaworn & Haswell-Elkins, 2003):

Koi pla є, мабуть, найбільш інфекційною стравою, за якою слідує риба, що зберігається на 6-етено-2'-дезоксиаденозин (εdA) та 3,N 4-етено-2'-дезоксицитидин (εdC) - вимірювали у зразках сечі, відібраних у здорових добровольців та O. viverrini-інфіковані тайські піддані. Середні рівні виведених εdA та εdC були в 3-4 рази вищими із сечею O. viverrini-інфікованих пацієнтів і корелювали з підвищеним рівнем малонового діальдегіду в сечі, нітратів/нітритів у сечі та лужної фосфатази в плазмі. Після елімінації нападів обробкою празиквантелом рівень двох етеноаддуктів, малонового діальдегіду, нітратів/нітритів та лужної фосфатази знижувався. Промутагенні аддукти ДНК-етено, які, як вважають, походять від епітеліальних клітин жовчних проток, можуть збільшити ризик розвитку холангіокарциноми у O. viverrini-інфікованих пацієнтів. Це дослідження підкреслює потенціал біомаркерів рівня εdA та εdC у сечі як неінвазивних маркерів ризику розвитку холангіокарциноми, пов’язаної з опісторхозом (Dechakhamphu et al., 2008).

[Робоча група зазначила, що всі описані вище дослідження стосуються O. viverrini; дослідження щодо пошкодження ДНК у відповідь на C. sinensis інфекції були недоступні для Робочої групи.]

4.3. Мутація генів, метилювання та змінена експресія при холангіокарциномі

4.3.1 O. viverrini-ендемічні райони

Відмінності в Кі-РАН мутаційний статус було описано при порівнянні холангіокарциноми у японських пацієнтів (де зараження гриппом дуже рідкісні) та стану холангіокарциноми, що виникає у пацієнтів, які проживають в районах Таїланду, ендемічних для O. viverrini (захворюваність на Кі-РАН мутація була вищою у пацієнтів з Тайланду) (Kiba et al., 1993). Гіперметилювання промотору ферменту відновлення невідповідності ДНК hMLH1 також було показано у іншої групи пацієнтів з Тайланду (Limpaiboon et al., 2005). Однак ці дослідження спеціально не задокументували статус зараження печінковою чумакою у двох груп пацієнтів.

Транскрипційне профілювання генних мікрочипів холангіокарциноми у японців порівняно з пацієнтами з Тайланду (знову ж таки без певних знань про стан печінкової чумки) привели Jinawath et al. (2006) запропонувати підпис O. viverrini-асоційована холангіокарцинома з підвищеною експресією генів, що беруть участь у метаболізмі ксенобіотиків (UGT2B11, UGT1A10, CHST4, SULT1C1) у випадках з Таїланду, але нижча експресія генів, пов’язана з сигналізацією про фактор росту (TGFBI, PGF, IGFBP1, IGFBP3).

4.3.2. Дослідження на експериментальних тваринах

Кілька мутацій Кі-РАН гена спостерігали в O. viverrini–НДМА-індуковані холангіокарциноми у хом'яків (Tangkawattana et al., 2008), але TP53 Надмірна експресія була зареєстрована майже у всіх O. viverrini-індуковані холангіокарциноми хом'яка (Tesana et al., 2000).

Лойломе та ін. (2006) досліджували молекулярний механізм O. viverrini–НДМА-індукований холангіокарциногенез у хом'яків за допомогою диференціального дисплея флуоресценції-ПЛР і виявив 23 надрегульованих та один знижений регулятор транскриптів серед 149 диференціально посилених смуг. Серед регульованих генів печінки була регуляторна субодиниця Iα трансдукції протеїнкінази Aα (Prkar1α), яка була значно вищою при холангіокарциномі та її попереднику в порівнянні з нормальним епітелієм печінки та жовчного міхура (P Південно-Східна Азія J Trop Med Public Health. 2001; 32 Додаток 2: 17–22. [PubMed: 12041584]