Оцінка та лікування грибкових інфекцій легенів

Стівен Кук, PharmD
Резидент аптечної практики
Лікарня Кабелл Хантінгтон
Хантінгтон, Західна Вірджинія

Дженніфер Конфер, PharmD, BCPS
Клінічний фахівець з критичної допомоги
Лікарня Кабелл Хантінгтон
Клінічний асистент
Школа фармацевтичного університету Західної Вірджинії
Хантінгтон, Західна Вірджинія

США Фарм. 2011; 36 (7): HS-17-HS-24.

Інвазивні грибкові інфекції трапляються як у імунокомпетентних, так і у пацієнтів із ослабленим імунітетом. Збільшення кількості хворих на злоякісні новоутворення, ВІЛ, гематологічні захворювання та стани, що вимагають прийому імунодепресивних препаратів, сприяло ескалації грибкових інфекцій дихальних шляхів. 1 На щастя, вдосконалення діагностичних заходів та методів лікування розширило раннє виявлення інфекції та доступні варіанти лікування. У цій статті буде обговорено ендемічні та умовно-патогенні респіраторні грибкові інфекції, а також наявні в даний час варіанти лікування.

Ендемічні грибкові інфекції

Ендемічні грибкові інфекції можуть вражати як здорових, так і хворих з ослабленим імунітетом і спостерігаються у певних географічних регіонах по всьому світу. Чотири найпоширеніші ендемічні інфекції описані нижче.

Гістоплазмоз: Гриб Histoplasma capsulatum ендемічний для долин річок Огайо та Міссісіпі, річок Центральної Америки та Південно-Східної Азії, Середземного моря. 2 H capsulatum оптимально росте в печерах та на місцях ночівлі птахів з багатим азотним грунтом. 3 Легенева хвороба виникає, коли гриб вдихається і фагоцитується нейтрофілами та макрофагами в альвеолах. 1,3 Ітраконазол використовується як монотерапія легких та хронічних захворювань легенів. Амфотерицин B (AmB) з ітраконазолом рекомендується застосовувати при гістоплазмозі середньої та важкої важкості. 1

Бластомікоз: Blastomyces dermatitidis є ендеміком Великих озер, долин річок Міссісіпі та Огайо, південного сходу США та Африканського Середземномор'я. 3,4 Гриб росте в мертвій або гниючій деревині та кислому ґрунті в безпосередній близькості від водойм. Бластомікоз виникає при вдиханні цвілі в альвеоли, де може відбутися подальше поширення. 1,3 Позалегенева дисемінація за участю шкіри відбувається приблизно в 40% випадків. 4 Лікування включає ітраконазол для легкої та середньої тяжкості захворювання та ліпосомальний АМВ (L-AmB), а потім ітраконазол для небезпечних для життя легеневих інфекцій. 1

Споротрихоз: Sporothrix schenckii знаходиться у всьому світі і не ізольований у певних регіонах. 5 Цей гриб може бути знайдений у ґрунті, гниючому матеріалі, моху, сіні та заражених тваринах. Зараження відбувається в основному внаслідок шкірного контакту зі споротрихозом. 3,5 Легеневий споротрихоз та вузликові ураження є результатом вдихання S schenckii. Легенева хвороба легкої та середньої тяжкості потребує ітраконазолу, тоді як АМВ з наступним ітраконазолом рекомендується при важкій формі захворювання. 1

Кокцидіоїдомікоз: Coccidioides immitis та Coccidioides posadasii - гриби, які неможливо відрізнити, причому C immitis зустрічається частіше. Ендемік Південної Америки, Центральної Америки, північної Мексики та заходу США, ріст грибів відбувається в збагаченому азотом ґрунті з посліду гризунів та кажанів. 1,6 Вдихання кількох інокулятів може спричинити захворювання легень, а в ендемічних районах - як позалікарняна пневмонія. Імунокомпетентні заражені господарі можуть не потребувати лікування. 1,6 Пацієнти з ослабленим імунітетом отримують лікування флуконазолом або ітраконазолом. При серйозних захворюваннях легенів починається лікування АМВ, а потім азолом. 1

Опортуністичні грибкові інфекції

Опортуністичні грибкові інфекції в основному викликають інфекції у пацієнтів, які, як правило, страждають імунітетом через вроджений або набутий процес захворювання. Нижче розглянуто п’ять поширених умовно-патогенних інфекцій.

Аспергільоз: Аспергілі - гриби, виділені з ґрунту, рослинних залишків та внутрішнього середовища - є найпоширенішою причиною смертності внаслідок інвазивних грибкових інфекцій. 1,7 Вдихання повітряних суперечок може призвести до інвазивного легеневого аспергільозу (ІПА) у пацієнтів із важким ослабленим імунітетом та до хронічного некротизуючого аспергільозу у пацієнтів із хронічними захворюваннями легенів. Аспергілома (зустрічається у пацієнтів з порожнинною хворобою легенів) та алергічний бронхолегеневий аспергільоз (виявляється у пацієнтів з підвищеною чутливістю до антигенів аспергіл) є неінвазивними проявами. 8 Після виявлення причини основним методом лікування ІПА є вориконазол. Альтернативи включають препарати AmB на основі ліпідів, ехінокандіни та позаконазол. Наразі відсутні дані для підтримки комбінованої терапії; тому комбінована терапія не рекомендується. 1,8

Криптококоз: Криптококоз - це умовно-патогенна інфекція, яка спостерігається у людей із ослабленим імунітетом, включаючи хворих на ВІЛ та СНІД та реципієнтів трансплантатів органів; імунокомпетентні пацієнти, як правило, протікають безсимптомно, що призводить до сплячої інфекції. 1,9,10, виявлений у ґрунті, забрудненому голубиним послідом, криптококоз зазвичай представляється як криптококовий менінгоенцефаліт; це також відбувається як ізольована первинна інфекція в легенях після вдихання спор. 11 Оскільки криптококоз пов’язаний з високим ризиком смертності внаслідок поширення, негайне виявлення та лікування необхідні, щоб уникнути поширення в центральній нервовій системі. Препарат AmB з флуцитозином або без нього, а потім оральний флуконазол є основною рекомендацією при важкому симптоматичному легеневому криптококозі. Для імунодепресивних або імунокомпетентних пацієнтів, які мають слабкі та помірні симптоми, рекомендується терапія флуконазолом. 1,9

Кандидоз: Інфекція легеневої пневмонії, спричинена видами Candida, зустрічається рідко, і діагностика може бути важкою. Первинна кандидозна пневмонія відноситься до інвазивної інфекції в легенях, тоді як вторинна пневмонія - до поширення інвазивного кандидозу. 1,12 Колонізація легеневої паренхіми видами Candida є загальним явищем; у критично хворих пацієнтів захисні механізми стають неефективними, що забезпечує проникнення в легеневу тканину. Багато критично хворих пацієнтів емпірично лікують антибіотиками широкого спектру дії. Подальше клінічне погіршення стану та відсутність поліпшень у цих випадках передбачають початок емпіричної протигрибкової терапії. Оскільки триазольні протигрибкові засоби та ехінокандіни демонструють чудове проникнення в легені, вони - крім препаратів АМВ - ефективні для лікування кандидозу легенів, незважаючи на відсутність конкретних досліджень щодо лікування пневмонії Candida. 12,13

Мукормікоз: Мукормікоз, хоча і нечасто, зустрічається у пацієнтів із цукровим діабетом, трансплантацією органів або гемопоетичних стовбурових клітин, нейтропенією або злоякісною пухлиною. 14 Легеневий мукормікоз спостерігається насамперед у пацієнтів із схильним станом нейтропенії або кортикостероїдів. 15 Внаслідок прилипання грибків та пошкодження ендотеліальних клітин, грибкова ангіоінвазія, тромбоз судин та послідовний некроз тканин можуть призвести до дисемінованих інфекцій мукормікозу. Ці ускладнення ускладнюють слабке проникнення протигрибкових засобів. Лікування повинно включати контроль схильної проблеми, зменшення некротичної тканини та протигрибкову терапію. Сучасні рекомендації щодо ефективного лікування мукормікозу включають препарати AmB, позаконазол та хелатотерапію залізом. Хоча ехінокандіни як монотерапія не діють проти мукормікозу, кілька досліджень виявили поліпшені результати при застосуванні АМВ та ехінокандіну. 1,14 Через відсутність літератури щодо комбінованої терапії застосовувати її при мукормікозі не рекомендується.

Pneumocystis jirovecii пневмонія (PCP): Спочатку PCP вважався паразитом і класифікується як гриб на основі молекулярної схожості з грибковою РНК. PCP зустрічається у хворих на ВІЛ/СНІД, гематологічні та солідні злоякісні пухлини, трансплантацію органів та захворювання, що потребують імунодепресантів. Зараження відбувається шляхом вдихання спор, що передаються повітрям, з подальшим дозріванням, що відбувається в легенях. 16 Докази свідчать про те, що PCP став трансмісивним між людьми; тому пацієнтам з ослабленим імунітетом слід негайно діагностувати та отримувати адекватне профілактичне лікування. 1 PCP надзвичайно стійкий до загальної протигрибкової терапії, включаючи препарати AmB та триазольні протигрибкові засоби. Триметоприм/сульфаметоксазол залишається головною опорою для лікування та профілактики PCP. Якщо клінічного поліпшення не зафіксовано, слід розглянути можливість провалу лікування першої лінії та розпочати лікування препаратом другої лінії. Засоби другої лінії, призначені для лікування РСР, включають примахін плюс кліндаміцин, атовакуон або внутрішньовенний пентамідин. Крім того, дапсон є альтернативою для профілактичної терапії. 1

Лікування

Нижче наведено варіанти терапевтичного лікування грибкових інфекцій легенів (СТОЛИ 1 і 2).

інфекцій


Триазолові протигрибкові засоби: Доступні протягом декількох десятиліть протигрибкові засоби триазолу добре задокументовані при лікуванні грибкових інфекцій. Втручання в роботу CYP450, що призводить до інгібування ланостеролу, спричиняє зменшення синтезу ергостеролу та гальмування розвитку клітинної мембрани. 17 Класифіковані як протигрибкові засоби першого покоління (флуконазол, ітраконазол) або новіших (вориконазол, позаконазол) протигрибкові засоби, триазоли мають активність щодо більшості видів Candida (крім Candida glabrata та Candida krusei), а також проти криптококів, бластоміцесів, гістоплазми та кокцидіоїдів. . Триазоли другого покоління розширили спектр дії, включаючи аспергіл та мукор (специфічні для позаконазолу). Через печінковий метаболізм слід дотримуватися обережності, щоб уникнути потенційних лікарських взаємодій через систему CYP450. Характерні побічні ефекти включають шлунково-кишкові розлади, гепатотоксичність, головний біль та висип. Всі ці засоби доступні перорально, а також доступні препарати для внутрішньовенного введення флуконазолу та вориконазолу. 1,18

Ехінокандіни: Подальше розширюючи арсенал протигрибкових засобів, ехінокандини з’явилися протягом останнього десятиліття. Ці агенти виявляють свою дію через пригнічення синтезу бета- (1,3) глюкансинтази, важливого компонента клітинних стінок гриба, що призводить до осмотичної нестабільності та загибелі клітин. 17 Ехінокандіни, включаючи каспофунгін, мікафунгін та анідулафунгін, активні щодо видів Candida та Aspergillus та PCP. Поширеними побічними ефектами є реакції, пов’язані з інфузією, такі як висип, головний біль, лихоманка та озноб. Гематологічні події, такі як зниження рівня лейкоцитів та гемоглобіну/гематокриту, мають ймовірність виникнення від 12 до 21%. Всі ехінокандини доступні лише внутрішньовенно, і всі мають аналогічні спектри активності. 17,18

Формули AmB: AmB - це макроциклічний полієновий протигрибковий препарат, спочатку синтезований з Streptomyces. AmB проявляє свою протигрибкову активність на клітинній мембрані. Полієни зв'язуються з ергостеринами на клітинній мембрані гриба, створюючи канали або пори, де виділяються калій та інші клітинні компоненти, що призводить до загибелі грибка. 19,20 В результаті хімічних змін у вихідному препараті та нових систем доставки шкідливий вплив AmB зменшився.

AmB вводять внутрішньовенно при системних грибкових інфекціях, включаючи дихальні шляхи. Як вже зазначалося, токсичність викликає занепокоєння, найвидатнішою з яких є нефротоксичність. Клініцист повинен контролювати рівень креатиніну в сироватці крові, азот сечовини в крові, CBC, функцію печінки та електроліти в сироватці крові принаймні щотижня та частіше при нирковій недостатності. 1 Реакції, пов'язані з інфузією, можуть бути пов'язані з введенням АМВ, проте попереднє лікування жарознижуючими, антигістамінними та протиблювотними засобами може зменшити лихоманку, озноб та нудоту. 1,21 Нарешті, небезпечна для життя гіперкаліємія пов’язана із швидкою інфузією. АмБ потрібно вводити протягом декількох годин, щоб запобігти індукованій гіперкаліємією аритмії. Додатковими побічними ефектами AmB є гіпокаліємія, втрата ваги, головний біль, втома та флебіт. 20

Як зазначалося вище, новіші системи доставки АМВ значно зменшили реакції, пов'язані з інфузією, і нефротоксичність. Дезоксихолат AmB, широко відомий як звичайний AmB (C-AmB), асоціюється з високою частотою токсичності. Через високий рівень токсичності C-AmB була розроблена колоїдна дисперсія AmB (ABCD) для зменшення нефротоксичності. У дослідженні, що порівнювало ці два агенти, частота нефротоксичності становила 25% для ABCD проти 49% для C-AmB. 22 Подальше зниження токсичності відбулося з моменту введення ліпідних композицій AmB (ліпідний комплекс AmB [ABLC] та L-AmB). 20 В одному дослідженні реакції суворості та ознобу, пов’язані з інфузією L-AmB, були значно менш поширеними, ніж при ABLC (23,5% та 79,5%, відповідно; P 21

Сучасні рекомендації Американського торакального товариства рекомендують використовувати C-AmB через його встановлену ефективність. Однак, якщо у пацієнта є ниркова недостатність, виправданий препарат на основі ліпідів (ABLC або L-AmB). Слід ретельно розглянути можливість застосування препарату на основі ліпідів, коли доза C-AmB перевищує 1 мг/кг/добу. 1

Флуцитозин: Флуцитозин (5-FC) є одним із найдавніших протигрибкових засобів, що застосовуються донині. Виявлений у 1950-х роках, 5-FC спочатку був розроблений для лікування солідних пухлин з використанням протигрибкових препаратів, починаючи з кінця 1960-х. 23 Хімічно 5-FC є фторованим цитозином, подібним до фторурацилу (5-FU) і має відносно вузький спектр дії. 23,24

Механізм дії 5-FC покладається виключно на перетворення на 5-FU. Неактивний 5-FC ферментативно транспортується в клітину гриба, де цитозиндезаміназа перетворює 5-FC в 5-FU. Здається, 5-FU здійснює два механізми дії, причому першим є перетворення 5-FU у фторуридинмонофосфат у фторуридиндифосфат в активний фторуридинтрифосфат (FUTP). FUTP пригнічує синтез білка, замінюючи уридилову кислоту в РНК. Включення в послідовність РНК зрештою порушує перенесення РНК та синтезу білка. Другий механізм стосується перетворення 5-FU у фтордезоксиуридинмонофосфат, який пригнічує синтез ДНК тимідилатом. 23,24

5-FC вважається токсичним протигрибковим засобом. Гепатотоксичність і пригнічення кісткового мозку, що характеризуються як лейкопенія, тромбоцитопенія та/або панцитопенія, як правило, вважаються дозозалежною токсичністю. Слід контролювати рівень флюцитозину в сироватці крові, при цьому цільові піки становитимуть від 50 мг/дл до 100 мг/дл і мінімальні значення від 25 мг/дл до 50 мг/дл. 24

Висновок

Хоча кількість випадків легеневих грибкових інфекцій з роками зростала, прогрес у діагностичних методиках та методах лікування покращився. Незважаючи на ці досягнення, результати пацієнтів залишаються поганими через відсутність ранньої ідентифікації інфекції. Тому лікування слід починати, як тільки буде встановлений діагноз. З розширенням можливостей протигрибкового лікування фармацевти повинні знати про конкретні рекомендовані дози, наявні лікарські склади, взаємодію препаратів та потенційні побічні ефекти, коли допомагають при призначенні протигрибкових засобів.

Подяка: Автори висловлюють подяку Едгару Гонсалесу, PharmD, за його редакційні рекомендації.

ЛІТЕРАТУРА