Ниркова глюкозурія пов’язана з нижчою масою тіла та нижчими показниками підвищеного систолічного артеріального тиску: результати загальнодержавного поперечного дослідження 2,5 мільйонів підлітків

Анотація

Передумови

Відомо, що мутації, що кодують гени, виявлені в ко-транспортерах глюкози натрію (SGLT), викликають ниркову глюкозурію. Нещодавно було показано, що інгібітори SGLT2 є ефективними гіпоглікемічними засобами, а також мають захисні властивості для серцево-судинної та ниркової функцій. Ці сприятливі ефекти певною мірою пояснюються втратою ваги та зниженням артеріального тиску. Метою поточного дослідження було оцінити поширеність ниркової глюкозурії серед великої когорти ізраїльських підлітків та дослідити, чи пов'язана ниркова глюкозурія з нижчою масою тіла та нижчими показниками артеріального тиску.

Методи

Медичні та соціально-демографічні дані були зібрані з бази даних призовного центру Ізраїльських сил оборони. Поперечне дослідження для оцінки зв'язку між військовозобов’язаними з діагнозом надмірна вага [процентиль ІМТ ≥ 85 та

Передумови

Нирки відіграють головну роль у гомеостазі глюкози. До 50% глюконеогенезу натще може бути віднесено до кори нирок [1, 2]. У нормальному стані нирки реабсорбують усю глюкозу, відфільтровану клубочками (

180 г/добу). Підвищений рівень глюкози в крові, що досягає нирок максимальної здатності до реабсорбції, призводить до глюкозурії. Процес реабсорбції глюкози відбувається в проксимальних канальцях нефрона за допомогою трансмембранних транспортерів двох сімейств генів: транспортерів глюкози (GLUT) і транспортерів глюкози, сполучених натрієм (SGLT) [3, 4]. Перші і, зокрема, GLUT2 та GLUT1, знайдені в епітеліальних клітинах проксимальних канальців, є групою транспортерів, розташованих на базолатеральній мембрані, полегшуючи пасивний транспорт глюкози назад у кровообіг [5, 6]. SGLT2, розташований на апікальній стороні, є трансмембранним транспортером, відповідальним за> 90% реабсорбції глюкози з клубочкового фільтрату, тоді як SGLT1 реабсорбує решту 10% [4]. Є щонайменше 50 аутосомно-домінантних та аутосомно-рецесивних мутацій гена, кодуючого SGLT2 (SLC5A2), що лежить в основі сімейної ниркової глюкозурії (FRG) [7, 8]. Хоча ФРГ може спричиняти глюкозурію> 100 г/добу, уражені особи протікають безсимптомно без підвищеного ризику цукрового діабету (СД) або інфекцій сечовивідних шляхів (ІМП) [2, 8].

Доброякісна природа FRG, а також майже ексклюзивна експресія SGLT2 в нирках зробили SGLT2 інтригуючою фармакологічною мішенню при розробці нових гіпоглікемічних препаратів [1, 9]. Згодом протягом останніх кількох років Управлінням з контролю за продуктами та ліками США було затверджено кілька інгібіторів SGLT2 для лікування пацієнтів з діабетом 2 типу [10]. Показано, що емпагліфлозин, дапагліфлозин та канагліфлозин є ефективними пероральними гіпоглікемічними засобами, але, що більш важливо, виявлено, що ці засоби корисні для зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності, а також для прогресування діабетичних захворювань нирок [11,12,13,14] . Одним із декількох запропонованих механізмів, що лежать в основі цих позитивних драматичних ефектів на наслідки, пов’язані з серцево-судинною системою, є зниження ваги та зниження артеріального тиску (АТ) ефектів інгібіторів SGLT2, що спостерігалися в доклінічних та клінічних дослідженнях [11,12,13, 15].

Метою нашого дослідження було проілюструвати у великій популяційній когорті ізраїльських підлітків поширеність недіабетичної ниркової глюкозурії (РГ) та дослідити, чи були у цих суб'єктів рідше прояви серцево-судинних факторів ризику, таких як збільшена маса тіла та підвищена Рівні АТ.

Методи

Бази даних та досліджувана сукупність

Усі чоловіки та жінки ізраїльських підлітків, які мають право на обов'язкову військову службу в Ізраїльських силах оборони (ІДФ), зобов'язані пройти медичну оцінку стану здоров'я приблизно за 1 рік до призову. Медична оцінка кандидатів на військову службу включає детальну історію хвороби на основі звіту про стан, заповненого лікарем первинної медичної допомоги кандидатів, та ретельного фізичного обстеження. Основні допоміжні тести також включають зріст, вагу, вимірювання АТ та аналіз сечі на щупі. Дійсні комп'ютеризовані дані, що стосуються РГ, доступні з 1974 року. Діагноз глюкозурії базується на позитивному повторному якісному вимірювальному щупі сечі, що вимагає оцінки для виключення СД та захворювань нирок, що включає глюкозу вранці натще, 2-годинний тест на толерантність до глюкози та біохімічна оцінка, що включає сироватковий креатинін та електроліти. У разі виявлення будь-яких відсутніх даних або ненормальних знахідок під час первинної оцінки, обстежуваних направляли на подальшу, більш всебічну медичну оцінку. Всі підтверджені діагнози були чисельно закодовані підготовленою військово-медичною комісією.

Повні діючі комп’ютеризовані дані щодо вимірювань АТ доступні з 1977 року. АТ вимірювали в сидячому положенні, після 5–10 хв відпочинку, за допомогою ручного сфігмоманометра з манжетою відповідного розміру, розміщеною на правій руці, на рівні серця. Дані щодо соціально-демографічних характеристик були зібрані під час особистих співбесід з усіма обстежуваними. Наше дослідження включало випробовуваних у віці 16–19 років, обстежених у період з 1 січня 1974 року по 31 грудня 2016 року. Ми виключили підлітків з діагнозом СД (n = 3113) та протеїнурією (n = 4743) (Додатковий файл 1: Рисунок S1). Комп’ютеризованих записів ВР 6193 обстежених, обстежених після 1977 року, не існує, отже, їх також виключили.

Статистичний аналіз та змінні

Для статистичного аналізу в нашому дослідженні було використано програмне забезпечення IBM SPSS версії 23 (IBM SPSS; Somers, NY). Однофакторні та багатоваріантні моделі логістичної регресії оцінювали неочищений, скоригований коефіцієнт шансів (aOR) та 95% довірчий інтервал (95 CI%) для RG серед чоловіків та жінок. Багатоваріантні моделі були скориговані для року обстеження, віку на момент обстеження, країни походження, індексу маси тіла (ІМТ), соціально-економічного статусу (СЕС) та років навчання.

Для оцінки сирої, скоригованої АБО та 95% ДІ відповідно вагового стану та систолічного артеріального тиску (SBP) та окремо для діастолічного артеріального тиску (DBP) проводили однофакторну та багатоваріантну мультиноміальні регресійні моделі. На основі попередніх досліджень ми скоригували багатовимірні моделі для змінних, пов'язаних з результатами одновимірного аналізу, та для змінних, які, як відомо, були пов'язані з результатом. Було проведено кілька багатоваріантних аналізів; перша, модель 2, була скоригована на рік іспиту. Модель 2А (виконана лише для аналізу АТ) була скоригована на рік обстеження та ІМТ. Модель 3 також була скоригована на підлогу, вік на момент обстеження, країну походження (тобто країну їх народження, а у випадках народження Ізраїлем країну походження позначали країною походження їх батька). Модель 4, крім змінних колишніх моделей, також була скоригована для СЕС на основі місця проживання обстежуваного, яка була розділена на три групи на основі шкали, взятої із Центрального статистичного бюро Ізраїлю (низька, середня та висока).

Роки навчання були розділені на чотири групи (9, 10, 11, 12 і більше років навчання); статус ваги на сім груп процентилю ІМТ відповідно до Центрів діагностики та контролю захворювань та профілактики зростання [16]:

Результати

Детальні базові характеристики когорти дослідження представлені в таблиці 1. Кінцева когорта дослідження складалася з 2 506 830 осіб, з яких у 1108 (0,044%) був діагностований РГ, не пов’язаний із СД (таблиця 1); 74,6% учасників з діагнозом РГ були чоловіками, тоді як у популяції, яка не є РГ, чоловіки становили лише 58,6% когорти (таблиця 1). Когорта дослідження з діагнозом РГ була з тієї ж СЕС та мала подібний розподіл освітнього рівня та етнічного походження в порівнянні з неглюкозуричними учасниками (Таблиця 1). РГ був більш поширеним у чоловіків (0,056%), ніж у жінок (0,027%), із сирим АБО 2,08 (95% ДІ 1,81–2,38) та коефіцієнтом коефіцієнта корисної дії 1,96 (95% ДІ 1,70–2,25) (Таблиця 1).

Ниркова глюкозурія та індекс маси тіла

Середній ІМТ становив 20,91 кг/м 2 у групі RG та 21,32 кг/м 2 у групі, що не містить глюкозуриків (p Рис. 1

Розподіл процентних груп індексу маси тіла серед підлітків, які не глюкозуричні, порівняно з підлітками глюкозуричними, які медично обстежувались у 1974–2016 роках. Загальна чисельність населення. (N = 2 506 830)

Ниркова глюкозурія та артеріальний тиск

Взаємозв'язок між РГ та АТ був оцінений у 2374157 обстежуваних (1384 360 чоловіків [58,3%]), з яких 1058 [786 чоловікам (74,3%)] були діагностовані РГ. Середній АТ становив 118/72 мм рт.ст. у групі RG та 117/71 мм рт.ст. у групі, що не містить глюкозуриків (p = 0,10 та p = 0,14 для DBP та SBP відповідно). Порівняно з еталоном SBP 110–119 мм/рт. Ст. У остаточно скоригованій моделі, aOR становив 0,74 (95% ДІ 0,60–0,90) для SBP 130–139 мм/Hg (Таблиця 3, Додатковий файл 1: Рисунок S3) . У підгруповому аналізі чоловіків середній коефіцієнт корисної дії у кінцевій моделі становив 0,74 (95% ДІ 0,59–0,92) (додатковий файл 1: таблиця S2, рисунок S4). Не спостерігалось статистично значущих відмінностей між суб'єктами RG та не-RG щодо значень DPB, включаючи аналіз підгрупи лише чоловіків (Таблиця 3, Додатковий файл 1: Рисунок S2, відповідно). Слід зазначити, що у глюкозуричних досліджуваних не було вищого рівня повторних ІМП (0,05% для обох, дані не наведені).

Загалом у нашій когорті було 479 та 2088 випадків пієлонефриту та повторних ІМП. У глюкозуричній групі не було випадків пієлонефриту і лише один випадок повторних ІМП у глюкозуричній групі.

Обговорення

Це загальнонаціональне поперечне дослідження, яке охопило 2 506 830 осіб, є на сьогодні найбільшим дослідженням, що описує поширеність РГ, не асоційованої із СД, серед підлітків. Поширеність РГ у всій нашій когорті становила 0,044%, тоді як РГ була більш поширеною серед чоловіків, майже вдвічі збільшивши скоригований ризик РГ порівняно з жінками. Наші висновки дещо відрізняються від результатів двох недавніх досліджень Південно-Східної Азії, де показники РГ становили 0,05-0,07%, причому подібні показники спостерігаються серед чоловіків та жінок [18, 19]. Ця різниця може бути наслідком генетичної мінливості населення Південно-Східної Азії порівняно із ізраїльськими суб'єктами. Крім того, ми показали, що у глюкозуричних підлітків рідше спостерігається надмірна вага, ожиріння або підвищений систолічний АТ.

Ця гіпотеза надалі підтверджується даними, які показують, що пацієнти, які отримували дапагліфлозин, можуть втрачати до 300 к/кал щодня [27]. Більше того, було виявлено, що лікування емпагліфлозином [28] та дапагліфлозином [29, 30] знижує рівень СД і ДАТ. Крім того, нещодавній великий метааналіз 27 рандомізованих клінічних випробувань, включаючи

13 000 учасників виявили, що лікування кількома інгібіторами SGLT2 асоціювалося із середнім зниженням рівня SBP та DBP на 4 мм рт.ст. та 1,9 мм рт.ст. відповідно без значних постуральних побічних ефектів [31].

У нашому дослідженні ми виявили, що у глюкозуричних суб'єктів рідше спостерігався підвищений рівень СД у діапазоні 130-139 мм рт.ст. Суттєвого захисного ефекту не було, коли рівень SBP був> 139 мм/рт. Ст., Ймовірно, через низьку статистичну потужність, оскільки було лише 139 мм рт. Ст. Зниження АТ можна пояснити ефектом осмотичного діурезу, про що свідчать великі кількості глюкози та натрію, виміряні в сечі пацієнта, обробленому цими препаратами [10, 31,32,33].

Наше дослідження має кілька помітних обмежень. По-перше, ми не мали даних щодо тяжкості глюкозурії серед обстежених з діагнозом РГ. По-друге, учасників дослідження аналізували як однорідну групу незалежно від специфічної генетичної мутації, пов'язаної з RG. Теоретично різні мутації можуть бути пов'язані з різним ступенем глюкозурії, що спричиняє зменшення маси тіла та зниження АТ. Крім того, наша оцінка глюкозурії була якісною, а не кількісною, отже, ми не могли зробити жодних висновків щодо наслідків збільшення глюкози в сечі та будь-яких вимірюваних результатів. По-третє, значення АТ, проаналізовані в нашому дослідженні, були отримані з одного вимірювання АТ, проведеного в потенційно стресовому середовищі (відомо, що воно збільшує ймовірність підвищеного вимірювання АТ, пов’язаного з білим халатом) [35]. Проте більшість попередніх досліджень, що оцінювали гіпертонію серед підлітків, базували свій діагноз лише на одному вимірі АТ. Більше того, всі обстежувані були рівномірно піддані одному і тому ж стресовому середовищу, а отже, різниця в значеннях АТ між суб'єктами, яким діагностовано РГ та без нього, не може бути пов'язана зі стресом.

Висновки

Наскільки нам відомо, поточне дослідження є найбільшим на сьогодні дослідженням, що оцінює поширеність РГ у пізно-підлітковому віці без СД. Наші дані вказують на те, що у підлітків РГ частіше зустрічається у чоловіків і суттєво пов’язаний з меншою масою тіла, меншим ожирінням та нижчими показниками SBP у діапазоні гіпертонії. Ці висновки можуть підтвердити припущення, що інгібітори SGLT2 можуть знижувати вагу та АТ у осіб, які не страждають на діабет. Потужні широкомасштабні дослідження є надзвичайно важливими для того, щоб з'ясувати, чи ці корисні метаболічні ефекти, пов'язані з RG, мають наслідки для майбутньої серцево-судинної захворюваності та смертності. Потужні широкомасштабні дослідження є надзвичайно важливими для того, щоб з'ясувати, чи мають ці корисні метаболічні ефекти, пов'язані з RG, наслідки для майбутньої серцево-судинної захворюваності та смертності.

Наявність даних та матеріалів

Бази даних, які використовувались у нашому дослідженні, базувались на реєстрах ізраїльських сил оборони та зберігались на комп’ютерах ізраїльських сил оборони. Ці комп’ютери підключені виключно до військової мережі. Ці бази даних не можуть бути перенесені на інші комп’ютери або спільно використовуватися в Інтернеті через обмеження безпеки даних Ізраїльських сил оборони.