Нещодавно виявлений білок має важливу роль у ожирінні та діабеті

Дослідницький інститут Скриппса, 20 листопада 2019 р

роль

Здорові коричневі жирові клітини (показані зеленим кольором) потребують достатньої кількості молекули, яка називається гемом, що дозволяє організму нормально метаболізувати їжу. Лабораторія Саеза з Scripps Research описала, як цей життєво важливий, але дуже токсичний метаболіт безпечно транспортується всередину клітин. Кредит: Scripps Research

Маловідомий білок, як правило, містить багато жиру; без нього організм намагається керувати глюкозою та інсуліном.

З несподіваними висновками про білок, який сильно експресується в жировій тканині, вчені з Scripps Research відкрили двері для нових критичних розумінь щодо ожиріння та метаболізму. Їх відкриття, опубліковане сьогодні (20 листопада 2019 р.) У журналі Nature, може призвести до нових підходів до вирішення ожиріння та потенційно багатьох інших захворювань.

Сигнальний білок, відомий як PGRMC2, раніше широко не вивчався. Скорочене від "компонент мембрани 2 рецептора прогестерону", він був виявлений в матці, печінці та кількох ділянках тіла. Але лабораторія доктора філософії Енріке Саеса побачила, що її найбільше в жировій тканині - особливо в коричневому жирі, який перетворює їжу на нагрівання для підтримки температури тіла - і зацікавилася її функцією там.

Важлива роль: путівник гема

Команда побудувала на своєму недавньому відкритті, що PGRMC2 зв'язується та виділяє важливу молекулу, яка називається гемом. Нещодавно в центрі уваги завдяки своїй ролі у забезпеченні аромату рослинного Impossible Burger, гем відіграє набагато більш важливу роль в організмі. Молекула, що містить залізо, рухається всередині клітин, щоб забезпечити життєво важливі життєві процеси, такі як клітинне дихання, проліферація клітин, загибель клітин та циркадні ритми.

Використовуючи біохімічні методи та вдосконалені аналізи в клітинах, Саез та його команда виявили, що PGRMC2 є "шапероном" гему, інкапсулюючи молекулу та транспортуючи її з мітохондрій клітини, де утворюється гем, до ядра, де він допомагає виконувати важливі функції. Без захисного шаперона гем реагував би і руйнував все, що було на його шляху.

"Значення Гема для багатьох клітинних процесів було відомо давно", - говорить Саез, доцент кафедри молекулярної медицини. «Але ми також знали, що гем токсичний для клітинних матеріалів навколо нього, і йому знадобиться якийсь човниковий шлях. До цього часу існувало багато гіпотез, проте білки, які перебувають у транспортному середовищі, не були ідентифіковані ".

Інноваційний підхід до ожиріння?

Завдяки дослідженням на мишах, вчені встановили PGRMC2 як перший внутрішньоклітинний шамовий гем, який описаний у ссавців. Однак на цьому вони не зупинились; вони прагнули з'ясувати, що відбувається в організмі, якщо цього білка не існує для транспортування гему.

І ось як вони зробили своє наступне велике відкриття: без присутності PGRMC2 у їх жирових тканинах миші, які харчувались жирною дієтою, переносили глюкозу та нечутливі до інсуліну - характерні симптоми діабету та інших метаболічних захворювань. Навпаки, миші з діабетом, що страждають ожирінням, які отримували препарат для активації функції PGRMC2, продемонстрували значне поліпшення симптомів, пов’язаних з діабетом.

"Ми бачили, як миші покращувались, ставали більш толерантними до глюкози і менш стійкими до інсуліну", - говорить Саез. "Наші результати показують, що модуляція активності PGRMC2 у жировій тканині може бути корисним фармакологічним підходом для відновлення деяких серйозних наслідків ожиріння для здоров’я".

Команда також оцінила, як білок змінює інші функції коричневого та білого жиру, каже головний автор дослідження Андреа Гальмоцці, доктор філософії. "Першою несподіваною знахідкою було те, що коричневий жир виглядав білим", - говорить він.

Коричневий жир, який зазвичай є найвищим у вмісті гему, часто вважається «хорошим жиром». Однією з його ключових ролей є виробництво тепла для підтримки температури тіла. Серед мишей, які не змогли продукувати PGRMC2 у своїх жирових тканинах, температура швидко падала, коли їх поміщали в холодне середовище.

"Незважаючи на те, що їх мозок надсилав правильні сигнали, щоб увімкнути тепло, миші не змогли захистити температуру свого тіла", - говорить Гальмоцці. "Без гему ви отримуєте мітохондріальну дисфункцію, і клітина не має засобів спалювати енергію для отримання тепла".

Саез вважає, що активізація гемового шаперону в інших органах - включаючи печінку, де виробляється велика кількість гему - може допомогти пом'якшити наслідки інших метаболічних порушень, таких як неалкогольний стеатогепатит (NASH), що є основною причиною трансплантації печінки сьогодні.

"Нам цікаво дізнатись, чи виконує цей білок однакову роль в інших тканинах, де ми бачимо дефекти гему, що призводять до хвороби", - говорить Саез.

Довідково: “PGRMC2 - це внутрішньоклітинний шаперон гему, критичний для функції адипоцитів” Андреа Гальмоцці, Бернард П. Кок, Артур С. Кім, Дж. Рафаель Чорногорія-Берк, Дже Й. Лі, Роберто Спреафіко, Сара Мосуре, Верена Альберт, Ріго Cintron-Colon, Cristina Godio, William R. Webb, Bruno Conti, Laura A. Solt, Douglas Kojetin, Christopher G. Parker, John J. Peluso, James K. Pru, Gary Siuzdak, Benjamin F. Cravatt and Enrique Saez, 20 Листопад 2019, Природа.
DOI: 10.1038/s41586-019-1774-2

Робота була підтримана грантами Національних інститутів охорони здоров’я (DK099810, DK114785, DK121196, S10OD016357, OD016564). Двох з дослідників, Коку та Альберту, також підтримали стипендії Американської асоціації серця.