Необхідність доказових рекомендацій щодо харчування для хворих на гострий лімфобластний лейкоз у дітей: гостра та тривала терапія

Анотація

1. Вступ

Дитячий гострий лімфобластний лейкоз (ОЛЛ) є найбільш поширеним раком у дітей та підлітків. Буде розглянуто огляд фізіологічних процесів, внаслідок яких розвивається лейкемія, та потенційні харчові наслідки. Протоколи лікування, що застосовуються у дитячих онкологічних хворих, є більш агресивними, ніж у дорослих, що призводить до різниці в ускладненнях лейкозу, пов’язаних з харчуванням, та його лікуванні.

Поточні протоколи педіатричного лікування дають показник лікування приблизно 90% [1]. Цей чудовий рівень лікування означає, що серед дорослих дорослих людей, які пережили рак, є і буде більше. Більш високий рівень виліковування, отриманий у дітей, не повторювався у підлітків та літніх людей [2]. Рівень лікування ВСІХ знижується у дорослих приблизно до 40%. У США (США) шістдесят відсотків дітей віком до п’ятнадцяти років беруть участь у клінічних випробуваннях порівняно з менш ніж 5% підлітків та молодих людей. Покращення рівня дитячої виживаності пояснюється раннім виявленням, посиленим лікуванням, що включає використання декількох методів лікування, лікуванням інфекцій та покращенням допоміжного лікування [3]. Цьому прогресу в догляді можуть сприяти високі показники участі педіатрів у дослідних дослідженнях.

В даний час не встановлено єдиних доказових рекомендацій щодо харчування щодо оптимального харчування, що стосується енергії, фізичної активності, поживних речовин та використання дієтичних добавок під час та після лікування [4]. У цій статті буде розглянуто та обговорено останню літературу та висвітлено галузі, в яких необхідні подальші дослідження.

2. Огляд лейкемії

Рак - це порушення клітинного росту та регуляції, що призводить до аномального поділу та продукування клітин [8]. Ця дисрегуляція призводить до необмеженого, дисфункціонального виробництва клітин [9]. Ці нерегульовані клітини можуть утворювати ракові клітини, які потім можуть поширюватися по всьому тілу [8].

Розвиток і функції лейкоцитів та їх клітинна диференціація вимагають харчових факторів. Ці харчові фактори включають вітаміни та мінерали, такі як вітамін А, цинк та залізо. Зокрема, вітаміни групи В (фолат, кобаламін, ніацин та піридоксин) є критично важливими для клітинного синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти [10].

Жоден причинний фактор не був пов’язаний з розвитком раку. Дитячий рак найчастіше включає трансформацію стовбурових клітин і є результатом спонтанної мутації в області генів, які контролюють ріст і життєвий цикл задіяних клітин [1,13]. Ці мутації можуть розвиватися на будь-якій з численних стадій нормальної лімфоїдної диференціації [14]. Генетичні мутації можуть бути виявлені у 75% - 80% усіх ВСГ дитинства. Ознаки та симптоми лейкемії пов'язані з кількістю та розташуванням клітин лейкемії в організмі. Клітини лейкозу можуть впливати на багато різних систем організму та таких органів, як мозок, нирки, серце, легені та шлунково-кишковий тракт. Загальні ознаки та симптоми дитячого гострого та хронічного лейкозу включають загальне нездужання, ясна, які легко забиваються або кровоточать, рецидивуючі інфекції, збільшення лімфатичних вузлів, біль у кістках або суглобах, лихоманку, блідість та дискомфорт у животі.

Діагностика лейкемії передбачає фізичне обстеження для визначення збільшення лімфатичних вузлів, печінки або селезінки. Для оцінки кількості клітин крові (лейкоцитів, еритроцитів і тромбоцитів) використовується простий аналіз крові, загальний аналіз крові. При лейкемії відбувається посилене вироблення незрілих бластних клітин, але вони не здатні дозрівати до функціональних клітин. Перевиробництво однієї клітинної лінії в кістковому мозку призводить до збільшення кількості бластних клітин, що витісняє продукцію інших нормальних клітин, таких як еритроцити та тромбоцити, часто викликаючи у пацієнта анемію та тромбоцитопенію. Для підтвердження наявності лейкозних клітин у кістковому мозку проводять аспірат кісткового мозку або біопсію. Інші тести, як правило, проводяться для визначення конкретного типу лейкемії за допомогою оцінки відхилень хромосом (цитогенетика) та поперекової пункції для оцінки наявності лейкозних клітин у спинномозковій рідині [9].

Існує кілька варіантів лікування лейкемії на основі віку людини, типу лейкемії та розташування лейкозних клітин. Основні варіанти лікування включають хіміотерапію із застосуванням комбінації ліків, променеву терапію (високоенергетичні промені, що використовуються для знищення ракових клітин), біологічну терапію (препарати, що підсилюють захист організму від раку) та трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT). Останнє дозволяє використовувати високі дози хіміотерапії, променевої терапії або обох. Високодозова терапія руйнує як нормальні, так і лейкозні клітини. Після завершення хіміотерапії високими дозами вводять нормальні стовбурові клітини як заміну клітинам крові, зруйнованим лікуванням. Стовбурові клітини отримують шляхом самостійного (пацієнтського) донорства (аутологічного), члена сім'ї або відповідного неспорідненого донора (алогенного) або ідентичного близнюка (сингенного). Ця тема та інші способи лікування призводять до важливих харчових наслідків раку і будуть обговорені далі.

3. Міркування щодо харчування

Недоїдання - загальна фраза, яка служить для визначення неадекватного стану харчування. Недоїдання виникає через дисбаланс споживання (недостатній або надмірний) та використання енергії, поживних речовин та/або того й іншого [15,16]. Гіпотрофія може бути наслідком самого раку та/або його лікування. Поширеність гіпотрофії у пацієнтів дитячої онкології, цитовані в літературі, сильно варіюється, головним чином через відсутність консенсусу щодо виявлення та класифікації гіпотрофії. Всесвітня організація охорони здоров’я визначає недоїдання як ІМТ менше 5-го процентилю, критерію, якому більшість пацієнтів дитячої онкології не відповідає [3]. Також немає єдиної думки щодо ідентифікації дітей, хворих на харчові продукти, хворих на рак. Знижений харчовий статус є потенційним фактором ризику для зниження імунної функції, зміни метаболізму ліків, що призводить до токсичності лікарських засобів та тривалого загоєння ран. Таким чином, недоїдання може спричинити помітні несприятливі клінічні результати [3,10,16] та знизити якість життя та загальне самопочуття [16].

Стандартні параметри, що використовуються для оцінки харчового стану, часто змінюються у пацієнтів дитячої онкології. Індукований кортикостероїдами набряк може маскувати недоїдання (збільшення ваги в результаті затримки рідини), тим самим заперечуючи вагу як точний харчовий маркер харчового стану. Вага може додатково змінюватися залежно від стану гідратації під час хіміотерапії [3]. Відсутність чітких остаточних вказівок для оцінки або виявлення дітей та молодих дорослих онкологічних хворих з недостатнім харчуванням або ризиком недоїдання ускладнює отримання точного рівня поширеності недоїдання у цій популяції [3,17], хоча цей показник наближається до 46 % [3].

Запропоновано стандартизоване визначення та опис недоїдання та переважаючих факторів, пов’язаних з дитячим недоїданням у розвинених країнах світу [18]. Запропонована стандартизація класифікує причину недоїдання на дві великі категорії - хвороби та захворювання, що не пов’язані з недугою. Причини, пов’язані з хворобою, пов’язані із захворюваннями (тобто раком), травмами/травмами, хірургічними втручаннями та/або хронічними захворюваннями. Причини, не пов'язані з хворобами, пов'язані з поведінковими та/або екологічними причинами, що призводять до недоїдання. Причини, пов’язані з хворобою та захворюваннями, поділяються на гострі (початок менше 3 місяців тому) або хронічні (початок 3 місяці тому або більше) [18]. Однорідний метод визначення та класифікації критеріїв недоїдання дозволить більш точно визначити та документувати частоту недоїдання [18]. Встановлення критеріїв недоїдання може також сприяти розробці рекомендацій щодо харчування та швидкому введенню відповідних дієтичних заходів.

4. Патофізіологія гіпотрофії у дітей, хворих на лейкемію

Кілька патофізіологічних процесів призводять до розвитку недостатності росту та недоїдання у цієї популяції. Ці процеси включають запалення, розпад скелетних м’язів, втрату білків організму та окислення ліпідів. Агресивна мультимодальна терапія раку та її індукована токсичність можуть призвести до змін функції шлунково-кишкового тракту, всмоктування, метаболізму та використання як наслідок зміни гормональної відповіді та метаболічних потреб. Біль (тобто мукозит) та розлади апетиту, дисгевзія та ксеростомія можуть ще більше збільшити ризик неадекватного вживання їжі, що призводить до підвищеного ризику недоїдання [3]. Зміни складу тіла також впливають на всмоктування, розподіл, метаболізм та елімінацію цитостатичних препаратів. Опіатні знеболюючі препарати, такі як морфін, зменшують пероральний прийом через їхню схильність викликати нудоту, запор та анорексію [10].

Інші ускладнення лікування, пов’язані з харчуванням, включають взаємодію поживних речовин та ліків. Наприклад, метотрексат пригнічує метаболізм фолатів. Циклоспорин змінює гомеостаз калію та магнію, що може призвести до виснаження рівня сироватки, що вимагає поповнення поживних речовин. Глюкокортикоїдні стероїди індукують гіперглікемію, затримку рідини, збільшення маси тіла (жирової маси), що призводить до зміни складу тіла, відхилень електролітів та збільшує потреби в кальції, цинку та вітамінах D і C при тривалому застосуванні [10,19]. Повідомлялося про значне збільшення тривалої маси жиру (змінений склад тіла) у хворих на дитячий лейкоз, яким призначали глюкокортикоїдні стероїди спільно з метотрексатом [4].

Гормон лептин є головним регулятором апетиту та ситості. Підвищений рівень лептину знижує рівень апетиту та посилює використання енергії [20]. Дослідження на людях у онкологічних хворих показали, що рівень лептину не підвищується під час схуднення, демонструючи, що гормон лептин не бере участі в ініціації анорексії у цієї популяції [3].

У значної кількості дітей, які отримують опромінення або хіміотерапію, розвивається мукозит порожнини рота. Мукозит - це запалення слизової в результаті дії іонізуючого випромінювання або хіміотерапевтичних препаратів [21]. Ураження, спричинені мукозитом, можуть призвести до підвищеного ризику системної інфекції, значного болю та крововиливу в ротову порожнину, зменшення або гальмування прийому всередину та збільшення ризику недоїдання (недоїдання). Частий догляд за ротовою порожниною є першорядним для лікування. Препарат паліфермін (Kepivance ®) був схвалений Управлінням з контролю за продуктами та ліками США для використання у підгрупі дорослих пацієнтів. Паліфермін, рекомбінантний фактор росту кератиноцитів людини, схвалений для дорослих із гематологічними злоякісними пухлинами [22] для профілактики або лікування важкого мукозиту порожнини рота у тих, хто проходить хіміотерапію високими дозами (з радіацією або без неї) з подальшою HCST [22].

Вено-оклюзійна хвороба печінки, також відома як синусоїдальний обструктивний синдром, виникає при певних видах хіміотерапії або після HSCT. Це хвороба, при якій кровоносні судини, що протікають всередині печінки та інших прилеглих органів, підтримуються портальною циркуляцією, перекриваються. Вено-оклюзійна хвороба є результатом пошкодження ендотеліальних клітин судин, що прилягають до печінки та її допоміжних органів, спричинених збільшенням окисного стресу. Вважається, що дефіцит глутатиону AOX (GSH) відіграє істотну роль у патогенезі цього ускладнення. Дієта, багата AOX, а також достатньо білка та енергії може допомогти зменшити частоту цього ускладнення [10].

5. Дієтичні добавки при раку

Комплементарна та нетрадиційна медицина, також відома як CAM, являє собою групу різноманітних медичних та медичних продуктів та практик, які не вважаються частиною звичайної медицини [21,23]. CAM-терапії зазвичай використовуються широкою громадськістю і складаються з величезного набору різнорідних терапій, які здебільшого недостатньо зрозумілі звичайним медичним працівникам [21]. CAM складно визначити через його спектр терапії та той факт, що його складові постійно розширюються. Наприклад, дієтична добавка може складатися з одного або декількох дієтичних інгредієнтів, які включають вітаміни, мінерали, трави, амінокислоти та інші рослинні препарати, які приймаються всередину у формі капсул, рідин, таблеток або таблеток [24]. Найчастіше ідентифіковані причини прийому дієтичних добавок особами, хворими на рак, полягають у тому, щоб допомогти впоратися з несприятливими побічними ефектами звичайного лікування, посилити звичайну протипухлинну терапію та запобігти вторинним злоякісним захворюванням [3,21,23]. За підрахунками, від 35 до 50% дітей з онкологічними захворюваннями в США приймають дієтичні добавки [21,23], а від 6% до 91% використовують САМ [21,23].

6. Антиоксидантні добавки при раку

Виробництво АФК - це нормальний аеробний фізіологічний процес, який виникає як з ендогенних, так і з екзогенних джерел [31]. Приклади ендогенних джерел включають активацію клітин запалення, метаболізм мітохондрій та пероксисоми, тоді як екзогенні джерела включають хімічні речовини (промислові), екологічні та фармацевтичні агенти [30,31]. АФК мають як позитивну, так і негативну функцію в проліферації та виживанні клітин [11].

Антиоксиданти також можна широко класифікувати як ферментативні та неферментативні [30]. Приклади ферментативних AOX включають супероксиддисмутазу, каталазу дисмутазу та глутатіонпероксидазу [32]. Неферментативні AOX класифікуються як метаболічні або поживні. Глутатіон є метаболічним неферментативним АОХ та вітаміном С та Е, каротиноїди, селен та тіол класифікуються як неферментативні поживні речовини АОХ [32,33,34].

7. Методи огляду

Посилання були отримані за допомогою пошукової системи PubMed. Огляд дослідницьких статей та посилань на підручники обмежувався роками публікацій з 2000 року до сьогодні. Основні критерії пошуку були зосереджені на дитячому лейкозі, оцінці AOX та/або вимірі у цій популяції. Метою пошуку були гострі та довгострокові харчові наслідки педіатричного ALL та його основні способи лікування.

Педіатричні пацієнти за своєю суттю відрізняються від дорослих пацієнтів. Педіатрія поділена на кілька різних вікових груп (новонароджені, немовлята, маленькі діти та підлітки). Кожна група знаходиться на різній стадії розвитку та росту з різними харчовими та енергетичними потребами [15]; отже, діти - це не просто маленькі дорослі. Педіатричні дослідження, пов'язані з харчуванням, як правило, невеликі і дещо скупі. Оскільки способи лікування дитячих ОЛЛ є більш агресивними, ніж у дорослих, а діти мають вищий рівень виживання, екстраполяція результатів дослідження від дорослих до дітей не є доречною. Наявна педіатрична література на цей час свідчить про відсутність консенсусу в критеріях для виявлення недоїдання та підкреслює загальну складність оцінок харчування у педіатричної лейкемії. Широкий діапазон рівнів AOX вимірювали та/або оцінювали як потенційну допоміжну терапію у хворих на лейкемію. Два дослідження спеціально зосереджувались на терапії мукозиту після протипухлинного лікування. Огляд наукових досліджень наведено за категоріями та датою публікації в таблиці 1, таблиці 2 та таблиці 3 .

Таблиця 1

Огляд досліджень дитячої онкології, пов’язаних з харчуванням - мукозит та практики догляду за харчуванням.

Найчастіший побічний ефект: макулярний висип

Виведення ліків відбулося протягом 24–48 год після прийому