Нейтральність ваги з інгібітором DPP-4, вілдагліптином: Механічна основа та клінічний досвід

Джеймс Е Фолі

1 Клінічні дослідження та розробки, Novartis Pharmaceutical Corporation, Іст-Ганновер, Нью-Джерсі, США;

Йенс Джордан

2 Інститут клінічної фармакології, Ганноверська медична школа, Ганновер, Німеччина

Анотація

Вступ

Надмірна вага та/або ожиріння сприяють ризику розвитку діабету 2 типу та незрозумілому глікемічному контролю після розвитку хвороби.1 Втручання, спрямовані на зниження ваги, рекомендуються для оцінюваних 80% -90% пацієнтів з діабетом 2 типу, вага яких перевищує норму .2–4 У таких пацієнтів успішна втрата ваги може покращити глікемічний контроль, а також зменшити супутні серцево-судинні фактори ризику, наприклад, артеріальну гіпертензію та дисліпідемію.1 Тому клініцисти повинні приділяти пильну увагу впливу терапії діабетом на масу тіла та ожиріння.

Загалом, потенційний вплив різних антидіабетичних препаратів на баланс ваги добре відомий. І інсулін, і секретагоги інсуліну (сульфонілсечовини та глініди) сприяють набору ваги, особливо в режимах, призначених для досягнення інтенсивного контролю глікемії. Тіазолідиндіони (TZD) пов’язані із збільшенням ваги, тоді як метформін, як правило, пов’язаний з нейтральністю ваги або втратою ваги. Терапії на основі інкретину, включаючи агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду (GLP) -1 та інгібітори дипептидилпептидази (DPP) -4, пов’язані із втратою ваги або нейтральністю ваги.

Більш детальна оцінка того, як ліки від діабету можуть впливати на вагу пацієнта, та наслідки такої взаємодії на ключові фактори, включаючи чутливість до інсуліну, вимагає врахування різних факторів, що змішують. Ці фактори включають компенсаторні механізми, які вступають у гру в екстремальних рівнях глікемії (марнотратство калорій при гіперглікемії та захисне харчування під час гіпоглікемії), а також вплив конкретних методів лікування на ліпідний обмін. У цій статті розглядається роль цих та інших факторів із особливим акцентом на ваговій нейтральності інгібітора DPP-4 вілдагліптину.

Вага тіла та контроль глікемії

Ожиріння сприяє ризику розвитку цукрового діабету другого типу, головним чином завдяки його внеску в резистентність до інсуліну.5 Великі жирові клітини протистоять опосередкованому інсуліном пригніченню ліполізу, що призводить до надмірного вивільнення вільних жирних кислот. FFA також сприяють підвищенню резистентності до інсуліну, особливо в скелетних м’язах та печінці. М'язовим клітинам потрібно більше інсуліну, ніж зазвичай, для очищення надлишку глюкози з крові, тоді як у печінці нормальний рівень інсуліну не в змозі адекватно придушити викид глюкози в кров. 4,6,7 Для компенсації резистентності до інсуліну β-клітини підшлункової залози виробляють додатковий інсулін, що призводить до підвищення рівня інсуліну в крові. Діабет Френка виникає, коли β-клітини в кінцевому підсумку не в змозі повністю компенсувати резистентність до інсуліну

Неконтрольований діабет, достатньо важкий, щоб викликати класичні симптоми надмірної спраги, голоду та сечовипускання, як правило, тягне за собою втрату ваги, незважаючи на підвищений рівень споживання калорій, оскільки інсулінозалежні тканини «голодують серед великої кількості», а нирки реагують на сильну гіперглікемію, виділяючи надлишок глюкози в сечі. Навіть за відсутності симптоматичного захворювання, нирки виділяють глюкозу і, таким чином, витрачають калорії, коли рівень глюкози в крові перевищує нирковий поріг глюкози, як правило, близько 180 мг/дл (10 ммоль/л, малюнок 1), хоча це значення істотно коливається у осіб. 8,9 Особа, рівень глікемії якої часто перевищує нирковий поріг, може брати участь у компенсаційному переїданні, щоб відновити калорії, втрачені в сечі. У такого пацієнта ініціювання або посилення контролю глікемії за допомогою агента, що підвищує доступність інсуліну або посилює дію інсуліну, може призвести до збільшення ваги, оскільки глюкоза, яка інакше виводилася б, зараз поглинається тканинами організму. Зменшення глікозурії за рахунок поліпшення контролю глікемії може призвести до збільшення ваги.

Витрата калорій та захисне харчування є можливими результатами коливань рівня глюкози в плазмі крові при цукровому діабеті 2 типу, що бентежить управління вагою.

Скорочення: T2DM, діабет 2 типу.

На іншому кінці глікемічного спектру (див. Рисунок 1) агенти, здатні викликати епізоди гіпоглікемії, також можуть сприяти збільшенню ваги, особливо як частина посиленого режиму, спрямованого на досягнення нормального або майже нормального рівня глікемії. Спочатку це явище було продемонстровано у пацієнтів з діабетом 1 типу в дослідженні «Діабет-контроль та ускладнення», де за п’ять років пацієнти, рандомізовані на інтенсивну інсулінотерапію, набрали в середньому на 4,6 кг більше, ніж ті, хто отримував звичайну терапію.10. група також зазнала значно більших та важчих гіпоглікемічних епізодів. Пацієнтів з діабетом 2 типу, які брали участь у Проспективному дослідженні діабету Великобританії, рандомізували на інтенсивну терапію сульфонілсечовиною або інсуліном або на менш агресивну «звичайну» терапію. Пацієнти в групі інтенсивної терапії спостерігали більше епізодів гіпоглікемії та набирали більше ваги, особливо ті, хто приймав інсулін.11 Приріст ваги може бути частково пов'язаний із збільшенням "захисного харчування", щоб запобігти зниженню нормоглікемії до гіпоглікемії.

Ефекти, що стосуються агента та класу

Наркотична терапія може також впливати на баланс ваги в силу їх впливу на накопичення жиру. Інсулін сильно пригнічує ліполіз в адипоцитах, сприяючи тим самим внутрішньоклітинному зберіганню тригліцеридів.4 У порівняльному дослідженні терапії інсуліном та сульфонілсечовиною у пацієнтів з діабетом 2 типу Біркеланд та співавт. Продемонстрували значне збільшення маси тіла у пацієнтів, які отримували лікування інсуліном, з яких лише 30% було пов'язано з худорлявою масою тіла.12

Два класи збудників діабету 2 типу, агоністи рецепторів GLP-1 та інгібітори DPP-4, зменшують гіперглікемію, імітуючи або посилюючи дії інкретину. Інкретини - це гормони, що виділяються з кишечника у відповідь на прийом їжі, що підвищує чутливість до глюкози β- та α-клітин підшлункової залози.18 Два основних інкретину, GLP-1 та глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP), відповідають за посилення секреції інсуліну, що відбувається після перорального прийому, на відміну від еквівалентного внутрішньовенного навантаження глюкозою, тобто ефекту інкретину. Фармакотерапія на основі інкретину покращує глікемічний контроль у пацієнтів з діабетом 2 типу, у яких реакція на инкретин зазвичай порушена.

Гормони інкретину посилюють секрецію інсуліну β-клітинами лише в умовах підвищення рівня глюкози, тобто залежно від глюкози.20 Ранні дослідження потенціалу терапії на основі інкретину, що включає прямі інфузії GLP-1 як до нормального, так і до типу 2 пацієнти з діабетом підтвердили такий самолімітуючий ефект зниження рівня глюкози.21,22 Як результат, на відміну від невибіркових секретагогів інсуліну, таких як сульфонілсечовини та глініди, терапія на основі інкретину пов'язана з досить низьким ризиком гіпоглікемії, і тому менш вірогідна сприяти набору ваги, пов’язаного із захисним харчуванням.

Ін'єкційний міметик GLP-1, що вводиться двічі на день, ексенатид, має мінімальний ризик гіпоглікемії при монотерапії. 20,23 Ранні дослідження інфузій GLP-1 також показали, що при високих дозах гормон підвищує суб'єктивну насиченість і затримує спорожнення шлунка.24 Ці характеристики спостерігаються також при терапії ексенатидом та ліраглутидом, які постійно демонстрували, що вони призводять до зниження ваги у хворих на цукровий діабет 2 типу. 23,25 У шести дослідженнях фази III програми "Вплив і дія ліраглютиду при діабеті" (LEAD) спостерігалося зниження ваги при лікуванні ліраглутидом у всіх дослідженнях, а також у LEAD-6, який безпосередньо порівнював ліраглутид та ексенатид, було показано, що втрата ваги порівнянна для обох препаратів протягом 26 тижнів (-3,2 кг для ліраглутиду, -2,9 кг для ексенатиду) .26,27

Інгібітори DPP-4 пов'язують та інгібують фермент, який розщеплює та інактивує GLP-1 та GIP. Пригнічення деградації цих короткочасних гормонів збільшує їх концентрацію і продовжує активність. На відміну від агоністів рецепторів GLP-1, інгібітори DPP-4 підсилюють дію ендогенних інкретинів фізіологічно під час їх секреції.

Вільдагліптин

Широко вивчений інгібітор DPP-4, вілдагліптин, підвищує чутливість β- та α-клітин до глюкози, що призводить до посиленої реакції інсуліну після прийому їжі та притуплення секреції глюкагону, а також поліпшення рівня глікемії натще188,28,29 бути пов’язаним з низьким ризиком гіпоглікемії в широкому діапазоні режимів і схем, 30–39 і, мабуть, з низьким ризиком захисного харчування, пов’язаного з гіпоглікемією.

На відміну від ексенатиду, вілдагліптин не імітує вливаний GLP-1 щодо суб'єктивного насичення або об'єму шлунка, 40 ефектів, які були пов'язані із помітною втратою ваги. Загальна нейтральність ваги спостерігалася у вілдагліптину, 1,31,32,34,37–39,41, на відміну від збільшення ваги, що спостерігається при інсуліні та сульфонілсечовинах.

Загальна нейтральність ваги, яка спостерігається з вілдагліптином, здається, є ефектом класу, оскільки також було показано, що інгібітори DPP-4, саксагліптин та ситагліптин, покращують рівень глікемічного контролю, як монотерапія, так і додаткова терапія інших пероральних препаратів, без суттєва зміна маси тіла в більшості клінічних випробувань.42–50

У прямому рандомізованому клінічному дослідженні у пацієнтів з відносно низькими вихідними значеннями глікемії (середній рівень HbA1C 7,3%, глюкоза в плазмі натще [FPG] 9,2 ммоль/л [165 мг/дл]) пацієнти мали недостатній контроль над метформіном, яких рандомізували до вілдагліптину у дозі 50 мг два рази мали стабільність ваги на 52 тижні (-0,2 кг), що було високо значущим у порівнянні з приростом ваги, який спостерігався у групі порівняння, що отримувала глімепірид ≤6 мг на день (різниця між групами -1,8 кг, Р Малюнок 2) . Це поняття узгоджується з висновками про гризунів, у яких екзогенний GLP-1 пригнічував всмоктування тригліцеридів у кишечнику, а інфузія GIP сприяла кліренсу тригліцеридів хіломікрону. Можливість того, що вілдагліптин інгібує виділення жиру з кишечника, хоча і в меншій мірі, ніж інгібітор ліпази, такий як орлістат, становить провокаційний шлях, за допомогою якого він може виразити свій сприятливий ваговий профіль.

Механізми, які можуть пом'якшити збільшення ваги за допомогою вілдагліптину під час їжі. Після прийому їжі з високим вмістом жиру було виявлено, що вілдагліптин знижує рівень хіломікрону апо В-48, припускаючи, що він може інгібувати опосередковане хіломікроном всмоктування тригліцеридів із кишечника.53 Вілдагліптин також був пов’язаний із підвищенням рівня катехоламіну після їжі, а також маркерами ліполіз у жировій тканині та окислення жирних кислот у скелетних м’язах, що свідчить про симпатично опосередковану мобілізацію ліпідів та катаболізм у постабсорбтивному стані.

Скорочення: FFA, вільні жирні кислоти; NE, норадреналін; ТГ, тригліцериди.

В іншому дослідженні впливу вілдагліптину на метаболічні параметри після прийому їжі Бошманн та співавт. Провели рандомізоване подвійне сліпе перехресне дослідження у 20 пацієнтів із діабетом 2 типу, рандомізованих на вілдагліптин (100 мг на день) або плацебо. На 7-й день після нічного голодування випробовуваних встановили венозні катетери та зонди для мікродіалізу в підшкірній жировій тканині та скелетних м’язах. Потім, після стандартизованого прийому їжі, з частими інтервалами протягом чотирьох годин відбирали множинні ліпідні, ендокринні, нейроендокринні та метаболітні фактори.54

Вільдагліптин збільшив постпрандіальну венозну концентрацію норадреналіну. Одночасно вілдагліптин підвищував концентрацію лактату та гліцерину після їжі у жировій тканині та знижував рівень лактату та пірувату в скелетних м’язах. Ці висновки вказують на те, що, на відміну від анаболічних ефектів, які можна очікувати у відповідь на посилену інкретином секрецію інсуліну після їжі, вілдагліптин насправді сприяє ліполізу в жировій тканині в постпрандіальному стані разом із посиленим окисленням жирних кислот у скелетних м’язах. Дослідники постулюють, що головним поштовхом до цих ефектів є не ендокринні шляхи, а симпатична стимуляція, як припускають підвищені рівні норадреналіну. Ці докази мобілізації та витрати накопичених жирових калорій, супутніх припливу калорій з їжею, забезпечують інший інтригуючий шлях, за допомогою якого вілдагліптин може сприяти сприятливому балансу ваги.54 На малюнку 2 наведено комплексне зображення двох тільки що описаних шляхів.

Обмежені механістичні дослідження з іншими інгібіторами DPP-4 виключають узагальнення механістичних висновків щодо вілдагліптину до класу інгібіторів DPP-4 в цілому. Наприклад, незрозуміло, що дозування саксагліптину один раз на день впливає на рівень GLP-1 так само, як і при застосуванні вілдагліптину у дозі 50 мг два рази, і відомо, що підвищений рівень GLP-1, який спостерігається на початку прийому їжі, є підтримується протягом тривалого періоду часу з вілдагліптином, ніж із ситагліптином.55

Вага та резистентність до інсуліну

Дані клінічних випробувань та практичний досвід підтверджують широкий загальний консенсус щодо потенційних наслідків ваги різних класів препаратів діабету 2 типу та окремих препаратів.1,2,19 Однак різні незрозумілі змінні можуть впливати на ці ефекти в різних когортах дослідження або у окремих пацієнтів. Більше того, чи підтримує даний режим “бажану” стійку вагу, чи досягає нейтральність ваги, чи навіть сприяє значній втраті ваги, це саме по собі не відображає надійно стан деяких основних процесів захворювання, наприклад, інсулінорезистентності та дисфункції β-клітин.

Наприклад, у численних клінічних випробуваннях, що тривали від 24 до 52 тижнів спостереження, ексенатид асоціювався зі значною втратою ваги як монотерапія, 56 або при додаванні до метформіну, 57,58 сульфонілсечовини, 59 або комбінованої терапії метформін-сульфонілсечовиною. у всіх цих випробуваннях середній ІМТ на вихідному рівні перевищував 30, тобто гранична точка Національного інституту серця та легенів для “ожиріння”. Хоча здатність схуднення покращувати резистентність до інсуліну добре визнана, 1 в одному дослідженні, яке оцінювало чутливість до інсуліну (за допомогою гіперглікемічного затискача) в умовах зниження ваги, пов'язаного з ексенатидом, було встановлено, що чутливість до інсуліну покращилася до однакової міри як при ексенатиді, так і при Пацієнти, які отримували інсулін гларгін.57 Група ексенатидів зазнала середнього зниження ваги за рік на 3,6 кг, тоді як група, яка отримувала гларгін, набрала 1 кг. Статистично значуща різниця між групами у контролі ваги, як можна було очікувати, не призвела до більшого покращення чутливості до інсуліну у групі ексенатидів.57

Навпаки, незважаючи на більш скромні переваги у вазі на відміну від ексенатиду, було виявлено, що лікування вілдагліптином покращує чутливість до інсуліну як монотерапію або як доповнення до метформіну в ряді досліджень, в яких чутливість до інсуліну оцінювали за допомогою інсулінового затиску, модель чутливості до інсуліну до глюкози, 62 або часто пробоване внутрішньовенне тестування толерантності до глюкози.63,64 У дослідженні, що оцінюється затискачем, чутливість до інсуліну покращилася приблизно на 15% після шести тижнів терапії вілдагліптином у комбінованій когорті нелікованих та не отримуваних метформіну типів 2 пацієнти з діабетом.61

Причини цих розбіжностей між ефектом ваги та чутливістю до інсуліну незрозумілі. Вони можуть відображати динаміку калорійного балансу у пацієнтів, які отримували екзенатид або вілдагліптин, тобто пацієнти, які схудли в ході досліджень ексенатиду, могли спочатку схуднути, а потім мали тривалий період дуже низького ступеня позитивного калорійного балансу, тоді як ті, хто приймав вілдагліптин, могли в дуже незначній мірі зберігатись у постійному стані негативного балансу калорій, незважаючи на мінімальну зміну ваги нетто.

Поліпшення чутливості до інсуліну, яке спостерігалося після шести тижнів терапії вілдагліптином, як оцінювали описані вище еуглікемічно-гіперинсулінемічні затискачі, також було пов’язане зі зниженням ліполізу натще і зменшенням окислення жиру 61, що узгоджується зі зменшенням тригліцеридів, що зберігаються в нежирних тканинах. Цей висновок підтверджує терапевтичний потенціал вілдагліптину для покращення неалкогольної жирової хвороби печінки65

Висновки

Вільдагліптин є потужним і специфічним інгібітором DPP-4, який продемонстрував нейтральність ваги у пацієнтів з діабетом 2 типу в ході багаторазових монотерапій та комбінованих досліджень. Низький ризик гіпоглікемії з вілдагліптином, що випливає з його глюкозозалежного механізму дії, ймовірно, сприяє цій нейтральності ваги, уникаючи "захисного прийому їжі", яке може відбуватися з екзогенним інсуліном або глюкозонезалежними інсуліновими секретагогами. Однак додаткові дані свідчать про те, що вілдагліптин може впливати на метаболізм ліпідів та ліпопротеїнів після прийому їжі шляхом інгібування всмоктування тригліцеридів з кишечника53 та/або сприяння симпатично опосередкованій мобілізації та катаболізму ліпідів у постабсорбтивному стані. сприятливий вплив на вагу, пов'язаний з терапією вілдагліптином. Крім того, інсулін централізовано впливає на голод, що може послабити більш чутливий до глюкози профіль інсуліну вілдагліптину, і вони ще не оцінені.

Подяка

Ми вдячні Джо Гіршу з BioScience Communications, який надав медичну підтримку в письмовій формі, яку фінансує Novartis.