Натуральні продукти як багате джерело тау-препаратів для лікування хвороби Альцгеймера

Лоран Калькул

1 Кафедра хімії та Центр виявлення та інновацій наркотиків, Університет Південної Флориди, Флорида, США

Бо Чжан

2 Кафедра молекулярної медицини та охорони здоров'я США Інститут Берда Альцгеймера, Університет Південної Флориди, Флорида, США

Умеш К Джинвал

3 Департамент фармацевтичних наук та охорони здоров'я США Інститут Берда Альцгеймера, Університет Південної Флориди, Флорида, США

Чад Дікі

Білл Дж. Бейкер

1 Кафедра хімії та Центр виявлення та інновацій наркотиків, Університет Південної Флориди, Флорида, США

Анотація

Хвороба Альцгеймера (АД) є нейродегенеративним розладом і найпоширенішою формою деменції, яка вражає понад 5,4 мільйона людей у США. Хоча причина БА недостатньо зрозуміла, для пояснення її розвитку було запропоновано холінергічну, амілоїдну та тау гіпотезу. Виявлення ліків для БА на основі холінергічної та амілоїдної теорій не було ефективним. У цій статті ми підсумовуємо природні продукти на основі тау як препарати для лікування АД з різних біологічних джерел, включаючи антиамілоїдний засіб куркумін, виділений з куркуми, стабілізатор мікротрубочок паклітаксел, тихоокеанський тис таксовий бревіфолія та Hsp90, отриманий з Streptomyces інгібітор, гелданаміцин. Пропущений підхід до очищення агрегації тау, швидше за все, буде наступною метою для виявлення наркотиків АД.

Хвороба Альцгеймера (AD) був вперше описаний в 1906 році Алойзієм Алоїсом Альцгеймером, німецьким психіатром і невропатологом, який виявив та описав амілоїдні бляшки (Aβ) та нейрофібрилярні клубки (NFT) у 51-річного пацієнта на ім'я Огюст Детер, який показав дивно порушену поведінку [1]. Спостережувані симптоми АТ пов’язані з когнітивним зниженням, втратою пам’яті, сплутаністю свідомості, проблемами з читанням, письмом та мовленням, а також зміною настрою та особистості. У міру прогресування захворювання хворі на АД дедалі більше відмовляються від трудової діяльності та соціальної діяльності, щоб залежати від загальної допомоги з боку опікунів [2]. Оскільки Алоїз Альцгеймер описав хворобу, її причина залишається невідомою, за винятком менш ніж 5% генетичних випадків, з мутаціями білка-попередника амілоїду [3], презеніліну-1 та -2 [4], що демонструє аутосомно-домінантне сімейне AD, а в аутосомно-рецесивному AD аполіпопротеїн E-e4 (ApoE4) [5]. Для пояснення настання та розвитку БА було запропоновано кілька гіпотез. Холінергічна гіпотеза стверджує, що низька продукція ацетилхоліну (ACh) ініціює AD, тоді як спостереження Aβ та NFT призводить до амілоїду та тау гіпотези як причини розвитку АД.

Стратегія ацетилхоліну

Холінергічна гіпотеза АД виникла після того, як у хворих на АД були відзначені дефіцити нейромедіатора АЧ. Активність ACh регулюється сериновою протеазою AChE, яка розщеплює ACh в ЦНС, каталізуючи гідроліз ACh до ацетату та холіну (рис. 1) [6]. Терапія заснована на препаратах, що інгібують AChE, який інактивує ACh в синапсі. Інгібування AChE перешкоджає нормальному розпаду ACh для компенсації низьких концентрацій ACh, характерних для AD.

Розщеплення ацетилхоліну ацетилхоліновою естеразою.

Від амілоїдної гіпотези до тау

NFT: нейрофібрилярні клубки; PHF: парні гвинтові нитки.

Фармацевтичне лікування АД

В даний час не існує засобів для лікування АД, і доступно лише п’ять препаратів для лікування симптомів: чотири інгібітори AChE, препарати, розроблені виключно на основі холінергічної гіпотези, та один антагоніст N-метил-d-аспартату (тобто NMDA) (табл. 1). ) [27,201]. Перші препарати від АД, починаючи з Cognex ® (такрин) у 1993 р., Були розроблені на основі холінергічної гіпотези АД. Cognex ®, Aricept ® (донепезил), Exelon ® (ривастигмін) та Razadyne ® (галантамін) всі вони є інгібіторами AChE, і надією було те, що пригнічення активності AChE підтримуватиме рівень ACh у хворих на АД (Таблиця I). Нещодавно затверджений препарат мемантин дещо відрізняється своїм підходом, впливаючи на глутаматергічну систему, проте його ефективність, схоже, обмежена для препаратів із середньою та важкою формою АД, і він має обмежені ефекти [28,29].

Таблиця I

Препарати від хвороби Альцгеймера та вибрані сполуки на різних етапах клінічних випробувань.

CompoundTrade nameSourcePathwayStatusРік затвердження
(FDA США)

Такрин	Cognex ®	Синтетичний	Інгібітори АЧЕ	Ринок	1993 рік
Донепезил	Aricept ®	Синтетичний	Інгібітори АЧЕ	Ринок	1996 рік
Ривастигмін	Exelon ®	Синтетичний (на основі натурального продукту)	Інгібітори АЧЕ	Ринок	2000 рік
Галантамін	Разадин ®	Натуральний продукт (рослина)	Інгібітори АЧЕ	Ринок	2001 рік
Мемантин	Axura ®, Namenda ®, Abixa ® та Memox	Синтетичний	Антагоніст рецептора N-метил-d-аспартату	Ринок	2004 рік
Куркумін	Натуральний продукт (рослина)	Aβ бляшки	Фаза II
Гомотаурин	Alzhamed ™	Натуральний продукт (водорості)	Aβ бляшки	Фаза III (невдала)
R-флурбіпрофен	Flurizan ™	Синтетичний	Aβ бляшки	Фаза III (невдала)
Міноциклін	Синтетичний (на основі натурального продукту)	Aβ/тау/мікроглія	Фаза II
Метиленовий синій	Rember ™	Синтетичний	Тау агрегація	Фаза II
Тидеглузиб	Zentylor ™	Синтетичний	Тау агрегація	Фаза II

Серед доступних препаратів один - це натуральний продукт. Галантамін (1; Малюнок 3) - це алкалоїд виділено з цибулинної трав’янистої рослини Galanthus woronowii (кавказька снігова крапля) та цибулин різних видів із родини Амарилісові (Amaryllis, Hippeastrum, Lycoris, Ungernia, Leucojum, Narcissus, Zephyranthes, Hymenocallis та Haemanthus) [30]. Важливо відзначити, що ривастигмін (2) є синтетичним аналогом інгібітора холінестерази алкалоїду фізостигміну (3) із отруйних насіння Physostigma venosum (боби калабар) [31]. Вважається, що препарати на основі холінергічних засобів лише полегшують симптоми АД, а не запобігають прогресуванню захворювання; однак інгібітори AChE можуть мати модифікуючі хворобу ефекти [32].

Інгібітори АЧЕ галантамін (1), ривастигмін (2) та фізостигмін (3).

Останнім часом основна увага приділяється майбутній терапії АД на зниженні рівня Aβ, а виробництву NFT в результаті гіперфосфорилювання білка тау приділяється мало уваги, незважаючи на клінічні випробування, які припускають, що терапія на основі тау може бути більш релевантною, ніж сполуки анти-Аβ у пацієнтів, які вже є із симптомами АД [33]. Тому існує значна потреба в ефективних препаратах проти АД з тау-редукуючими властивостями. Ці препарати можуть бути синтезовані або зібрані з природи, перевагою останньої є потенціал для хімічного різноманіття, біологічної вибірковості та сприятливих властивостей. Більшість сучасних ліків на ринку - це сполуки, отримані із природних продуктів [34].

Сучасні підходи до зменшення наслідків тау-дисфункції при БА

Натуральні продукти як тау-таргетинг

Деякі природні продукти, які вже оцінювались на предмет ефективності лікування АД, вже були підсумовані в літературі [45,46]. Оскільки нещодавні клінічні випробування запропонували терапію на основі тау, може бути ефективнішою, ніж анти-Аβ-терапія для пацієнтів, у яких вже є симптоми АД, необхідно розглянути відносну нестачу тау-редукуючих засобів. Приклади дієт проти тау (дієти, що сприяють зниженню тау) вказують на потенціал використання природних продуктів як майбутніх методів лікування АД. Нижче наведено наведені на сьогодні природні продукти з наземних та морських рослин, безхребетних та водоростей, а також мікроорганізмів, які були виявлені активними на тау-екранах.

Натуральні рослинні продукти, орієнтовані на тау.

Препарат-стабілізатор мікротрубочок рослинного походження як природний продукт, націлений на тау.

Натуральні продукти тау, орієнтовані на мікроби.

Трансгенні миші з наявною патологією тау, які отримували міксобактерії (Sorangium cellulosum), похідні MSD, макроциклічний полікетид епотилон D (34; Рисунок 8) мав меншу патологію тау переднього мозку із зменшенням аксональної дистрофії та збільшенням щільності аксональних мікротрубочок [71]. Клубки тау все ще присутні в зоровому нерві, що і очікується. Поліпшення функції МТ та цілісності аксонів за допомогою MSD може не змінити фосфорилювання та агрегацію тау, але може компенсувати втрату функції тау [44].

Натуральні продукти, орієнтовані на тау, отримані з мікробів (34 і 35).

Мікробна дія на поліфенольні речовини рослинного сміття утворює складні суміші поліфенольних речовин вищого порядку, відомих як фульвова та гумінова кислоти. Фульвокислота стандарт I (35) (Suwannee River I 1S101F), було встановлено, що інгібує агрегацію тау-фібрил in vitro зі значенням IC50 37 мкМ та сприяє розбиранню тау-фібрил зі значенням DC50 95 мкМ [72]. Фульвокислота також являє собою головний компонент індійської аюрведичної традиційної медицини шиладжит, смолеподібну речовину, яка, як повідомляється, контролює когнітивні розлади, пов'язані зі старінням [73].

Морські макроорганізми, орієнтовані на тау, націлені на природні продукти.

Розвиток природних продуктів як тау-модифікуючих сполук при AD

Майбутня перспектива

Загалом, ми зосередили цей огляд на терапії тау на основі АД. Ми узагальнили сучасну літературу, яка описує сполуки антитау з природи як потенційні засоби для лікування АД. Природні продукти з різних біологічних джерел, такі як рослини, гриби, бактерії, морські губки та молюски, були оцінені на предмет їх модуляції білка тау. Відкриття та розробка сполук за цією лінією вимагатимуть глибших знань про спосіб дії захворювання. Крім того, будь-які нещодавно виявлені ліди повинні мати сприятливу проникність ВВВ та відповідні фармакодинамічні властивості.

Резюме

Розуміння прогресування хвороби Альцгеймера має вирішальне значення для пошуку ліків для зростаючого старіння населення

▪ Сучасні комерційні препарати від хвороби Альцгеймера (АД) є інгібіторами AChE. Такрін, донепезил та природні галантамін та ривастигмін, які отримують із продукту, можуть полегшити симптоми БА та можуть мати модифікуючу дію на захворювання.
▪ Механізми розвитку та розвитку АД недостатньо відомі. Однак дві основні теорії - це гіпотези амілоїду та тау.

Перехід у стратегії розкриття наркотиків з Aβ на гіпотезу тау

▪ Через обмежений успіх препаратів на основі β у клінічних випробуваннях терапевтичні засоби на основі тау стали потенційною альтернативою.
▪ Два препарати, засновані на гіпотезі тау, вже перебувають у фазі II клінічних випробувань. Результати цих випробувань дадуть більше інформації про життєздатність стратегії тау.

Натуральні продукти є багатим джерелом різноманітних будівельних майданчиків для виявлення наркотиків для лікування АД

▪ Багато ліків отримують із природних продуктів, включаючи два із чотирьох доступних препаратів для лікування АД на основі AChE.
▪ Виходячи з сучасних успіхів, природні продукти можуть забезпечити нові ресурси для відкриття нових та більш ефективних препаратів для лікування АД.

Подяка

Авторів цього огляду підтримали гранти від NIH/NINDS (R01NS073899), Асоціації Альцгеймера, Фонду виявлення наркотиків Альцгеймера та CurePSP.

Ключові терміни

Хвороба Альцгеймера	Найпоширеніша форма нейродегенеративних розладів, що впливає на пам'ять, мислення та поведінку. Характеризується поступовою втратою нейронів і синапсів у мозку і призводить до смерті.
Тау	Білок, стабілізуючий мікротрубочки, багатий нейронами ЦНС. Аномальна функція тау призводить до нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера.
Галантамін	Інгібітор AChE, який є першим і, на даний момент, єдиним натуральним продуктом, що використовується як препарат для лікування симптомів хвороби Альцгеймера.
Алкалоїд	Органічна речовина, що містить основні атоми азоту.
Поліфенол	Органічна речовина, що характеризується наявністю декількох структурних одиниць фенолу.
Куркумін	Основна складова індійської спеції куркуми (Curcuma longa). Широкий спектр терапевтичних властивостей щодо раку, аутоімунних захворювань та хвороби Альцгеймера приписується куркурміну.
Паклітаксел	Антимітотичний препарат, отриманий з дерева, що застосовується при хіміотерапії раку, який вивчався як лікування хвороби Альцгеймера.
Хінон	Ароматична органічна речовина, що характеризується повністю спряженими діонами.
Міноциклін	Антибіотик тетрациклінового ряду в основному використовується для лікування вугрів. Міноциклін демонструє широкий спектр активності, включаючи властивості лікування хвороби Альцгеймера.

Виноски

Розкриття фінансових та конкуруючих інтересів

Автори не мають жодних інших відповідних зв'язків чи фінансової участі в будь-якій організації чи організації, яка має фінансовий інтерес або фінансовий конфлікт із предметом або матеріалами, що обговорюються в рукописі, окрім тих, що розкриваються.

Під час написання цього рукопису не було використано жодної допомоги.

Список літератури

Особливі записки були виділені як: