МікроРНК при ожирінні та супутніх метаболічних розладах

Анотація

Порушення обміну речовин характеризуються нездатністю правильно використовувати та/або зберігати енергію. Вважається, що тягар метаболічних захворювань, таких як ожиріння або діабет, виникає через складну взаємодію між генетикою та схильністю до епігенетики, середовищем та харчуванням. Тому розуміння молекулярних механізмів виникнення метаболічних захворювань дасть нові уявлення щодо профілактики та лікування. Зростає занепокоєння щодо порушення регуляції мікро-РНК (miРНК) при метаболічних захворюваннях. МіРНК - це короткі некодуючі молекули РНК, які посттранскрипційно пригнічують експресію генів, зв'язуючись з нетрансліруваними областями та кодуючими послідовностями цільових мРНК. Цей огляд має на меті надати останні дані про потенційну участь міРНК у метаболічних захворюваннях, зокрема ожирінні та цукровому діабеті 2 типу.

1. Вступ

Цікаво, що нещодавно було виявлено, що кілька мікроРНК регулюють біологію жирової тканини (розвиток та метаболізм), секрецію та дію інсуліну, і тому їх дисбаланс може відігравати певну роль у розвитку ожиріння та пов’язаних з цим метаболічних ускладнень [16,17,18]. Наприклад, miR-14, miR-278 та let-7 беруть участь у метаболізмі ліпідів та глюкози [19,20]. Хоча мікроРНК беруть участь у декількох захворюваннях, для цілей цього огляду ми зосередили свою увагу на функціях мікроРНК у двох аспектах метаболічних захворювань, тобто ожирінні та цукровому діабеті 2 типу (T2D). Бази даних PubMed та Web of Science використовувались для пошуку відповідної опублікованої літератури в галузі мікроРНК та метаболічних порушень. Кілька основних ключових слів, що використовувались: мікро-РНК, діабет, ожиріння, запалення, підшлункова залоза, жирова тканина, інсулін, лептин, адипогенез, метаболічний синдром.

2. МіРНК та хвороби метаболізму

2.1. МіРНК, ожиріння та його метаболічні ускладнення

Ожиріння та надмірна вага - дві дуже поширені хвороби в нашому сучасному суспільстві. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (інформаційний бюлетень № 311), показники ожиріння у всьому світі, виміряні за допомогою індексу маси тіла (ІМТ), майже подвоїлися з 1980 року. У 2008 році 35% дорослих мали надлишкову вагу, а 11% страждали ожирінням. Понад 40 мільйонів дітей у віці до п’яти років мали надлишкову вагу в 2011 році. Хоча це явище добре відомо в США, коли рівень ожиріння серед дорослих становить 35%, надмірна вага та ожиріння масово розростаються в інших промислово розвинутих країнах та країнах, що розвиваються [21]. Поширення ожиріння також пов'язане з реальною проблемою охорони здоров'я через його витрати та наслідки для здоров'я. Дійсно, надмірна маса тіла збільшує ймовірність різних метаболічних захворювань, таких як хвороби серця, T2D, дисліпідемія, остеоартроз та деякі типи раку [22].

Контроль енергетичного гомеостазу тонко налаштований ендокринними та нейронними механізмами, які співпрацюють для підтримки балансу між споживанням калорій та витратою енергії [30,31]. У цьому відношенні центральна нервова система (ЦНС) постійно контролює модифікацію метаболічних параметрів (тобто рівні глюкози або вільних жирних кислот у крові) або гормонів (інсулін, лептин та грелін) і викликає адаптаційні реакції, такі як регулювання прийому їжі або модуляція вегетативної нервової системи. [30,31]. Зокрема, лептин є гормоном, отриманим з жирової тканини, який має вирішальне значення для підтримки як нормальної маси тіла, так і чутливості до інсуліну, діючи в різних ядрах гіпоталамуса як дугоподібні або вентромедіальні ядра [32,33,34]. Крім того, ожиріння пов’язане із запаленням жирової тканини. Виробництво запальних цитокінів може перешкоджати передачі сигналів інсуліну, а потім може сприяти розвитку T2D, а також багатьом іншим захворюванням, пов’язаним з ожирінням [35,36]. У цьому контексті ендокринна функція жирової тканини має вирішальне значення для підтримки нормальної ваги та регулювання енергетичного гомеостазу. Згодом не є несподіваним, що міРНК можуть бути новим шаром регуляції різних функцій жирової тканини при ожирінні [37].

Багато мікроРНК диференційовано регулюються в білій жировій тканині людей із ожирінням порівняно з людьми, які не страждають ожирінням [38,39,40,41]. Жирова тканина з вісцеральної зони важливіша для метаболічних аспектів, ніж підшкірна клітковина [42]. У цьому контексті аналіз профілювання показав, що численні мікроРНК експресуються по-різному в підшкірній та вісцеральній білій жировій тканині [43]. У кількох дослідженнях на людях було продемонстровано кореляцію між експресією міРНК в жировій тканині та різними метаболічними параметрами (ІМТ, адипогенез, глікемія, лептинемія) [38,44]. Відповідно до цього спостереження, Heneghan et al. виявили, що експресія miR-17-5p та miR-132 суттєво різнилась між жировим жиром із ожирінням та не ожирінням [45]. Цікаво, що експресія цих двох мікроРНК у жировій тканині жиру та крові у пацієнтів із ожирінням суттєво корелювала з глікозильованим гемоглобіном, лептином, індексом маси тіла та глюкозою в крові натще [45]. Збільшення експресії miR-21 було виявлено в білій жировій тканині (WAT) людей із ожирінням у порівнянні з худими контролями, і це позитивно корелювало з ІМТ [46].

Ендогенні мікроРНК, що утворюються в адипоцитах, були добре охарактеризовані. Однак останнім часом було доведено, що зростаюча кількість екзогенних мікроРНК існує в різних біологічних рідинах, таких як плазма, сироватка, сеча та слина [55,56]. Багато з цих міРНК на основі рідини присутні в невеликих позаклітинних везикулах, які називаються екзосомами, які секретуються різними типами клітин, включаючи жирові клітини. Жирова тканина може виділяти екзосомні мікроРНК, які можуть виступати в ролі сигнальних молекул [57] (рис. 1). В контексті ожиріння миші DIO або ob/ob виділяли більше екзосом, ніж контрольні миші [58]. За цим механізмом жирова тканина може модулювати експресію генів, розташованих в інших метаболічних органах (рис. 1). Наприклад, група R. Kahn добре продемонструвала, що екзосомні мікроРНК, що виділяються з жирової тканини, впливають на печінкову експресію фактора росту 21 фібробластів (FGF-21), що бере участь у гомеостазі глюкози [59]. В цілому, ці різні дослідження показують, що міРНК можна використовувати як біомаркери в контексті метаболічних захворювань, але вони також можуть бути націлені на фармацевтичні підходи.