Поза цукром: які клітини раку повинні рости

Метью Тонтоноз, середа, 24 квітня 2019 р

Амінокислота глутамін - менш відома поживна речовина, від якої ракові клітини залежать для зростання.

Як і всі клітини, ракові клітини потребують поживних речовин для росту. Цукор є одним з важливих видів палива, але це далеко не єдина вимога до раку. Сучасні дослідження спрямовані на спрямованість на залежність раку від амінокислоти глутаміну як на слабкість.

У 1955 році американський лікар на ім'я Гаррі Ігл зробив дивовижне відкриття про ракові клітини, що ростуть у посуді: вони вимагали смішних кількостей глутаміну. Без цієї хімічної речовини клітини перестали б рости і з часом загинули, незважаючи на всі інші відомі вимоги до життя.

Глютамін - це амінокислота, одна з 20 таких молекул, які клітини об’єднуються у білки. Він багатий елементом азот і може розщеплюватися, забезпечуючи цей елемент для збирання інших молекул, таких як ДНК.

Про глутамін ви чуєте набагато менше, ніж про цукор, іншу поживну речовину, яку ракові клітини, як правило, вживають в надлишку. Але це так само важливо.

"Клітини залежать від глютаміну у багатьох відношеннях", - каже Наташа Павлова, біохімік, який вивчає метаболізм раку в лабораторії президента та генерального директора МСК Крейга Томпсона з Інституту Слоуна Кеттерінга. "Він не тільки бере участь у виробництві нуклеотидів ДНК та інших молекул, але також діє як валюта для оплати імпорту інших амінокислот у клітину".

Залежність ракових клітин від глютаміну давно спокушає біологів раку як потенційну ахіллесову п’яту для лікування захворювання. Можливо, припинивши постачання цієї амінокислоти, можна було б померти від ракових клітин. Незручно, нормальним клітинам теж потрібен глютамін. Тому препарати, що впливають на рівень глютаміну в усьому організмі, занадто токсичні для використання в якості терапії раку.

Але оскільки вчені дізнаються більше про те, як ракові клітини використовують глютамін, вони сподіваються знайти інші способи вибірково спрямувати конкретну залежність раку, щадячи нормальні клітини.

Глютамін: незамінна амінокислота

Залежність раку від глютаміну насправді дещо дивує. Глютамін технічно є несуттєвою амінокислотою. На відміну від незамінних амінокислот, які клітини не можуть виробляти самостійно і їх слід отримувати з їжею, яку ми їмо, клітини можуть легко синтезувати глутамін з інших вихідних речовин. Але інші достоїнства глутаміну роблять його унікальним.

"Особливість глутаміну полягає в тому, що всі інші несуттєві амінокислоти можуть бути виготовлені з нього, але інші несуттєві амінокислоти не можуть замінити глутамін", - пояснює доктор Павлова. Це також має центральне значення для декількох біохімічних шляхів, які ракові клітини використовують для побудови нових клітинних частин.

Потреба раку в глютаміні настільки велика, що деякі онкогени, що викликають рак, змінюють, скільки його клітини забирають і перетравлюють. Один з найвідоміших, ген MYC, частково сприяє розвитку раку, збільшуючи доступ ракових клітин до постійного надходження глютаміну. Клітини з ампліфікованим геном MYC утворюють більшу кількість ферменту, який перетворює глутамін у продукти, що виводяться з потоку. Такі клітини по суті стають залежними від ампліфікації MYC.

Мутації в генах IDH1 та IDH2, які також змінюють спосіб використання продуктів глутаміну в клітині, є загальними для деяких видів раку мозку та лейкемії.

Цей високий попит на глютамін означає, що його запаси всередині пухлини часто є досить низькими. Проте ракові клітини все ще там ростуть. Як?

Це говорить про те, що клітини мають альтернативні способи поповнити запас глютаміну, говорить доктор Павлова.

Однією з таких адаптацій, яку вона вивчала разом із колегами, є збільшення кількості ферменту глутамінсинтетази, який утворює глутамін з інших вихідних речовин, а саме глюкози.

Її колеги з лабораторії Томпсона та співробітники Принстонського університету та Нью-Йоркського університету (Нью-Йорк) також виявили, що ракові клітини можуть поглинати навколишні клітини та поглинати свої поживні речовини для глютаміну.

Цільова депривація

Адаптованість клітин раку в наборі поживних речовин, навіть коли їх недостатньо, робить будь-який простий підхід до скорочення постачання раку глютаміном ймовірно невдалим.

Тим не менше, можливі підходи. Одним з них є блокування імпорту глутаміну клітинами пухлини. Деякі дослідження показують, що транспортер білка, який пухлинні клітини використовують для імпорту глутаміну, відрізняється від того, який використовують нормальні клітини, і що цей транспортер більше в клітинах пухлини. Ці специфічні для раку транспортери можуть стати хорошою мішенню для ліків, які заважають клітинам задовольнити свою фіксацію.

Залежність клітин раку від глутаміну також може слугувати основою для пристосування терапії до конкретних людей. Одним із амінокислотних продуктів, що залежить від глутаміну, є глутатіон. Цей важливий клітинний антиоксидант знешкоджує небезпечні хімічні речовини, які називаються активними видами кисню, і навіть деякі ліки.

"Глутатіон прикріплюється до наркотику та певним чином позначає його для виведення з клітини", - пояснює доктор Павлова.

Дослідження дослідників з Нью-Йоркського університету показали, що пухлини раку легенів з певними генетичними мутаціями дуже залежать від глутатіону. Втручання у їх використання (за допомогою препаратів, які називаються інгібіторами глутамінази) може бути потенційним підходом до лікування.

Кілька постійних клінічних випробувань поєднують ці препарати, що змінюють глутамін, з інгібіторами імунної контрольної точки або з інгібіторами сигналізації рецепторної тирозинкінази, головним сигналом, який повідомляє клітинам набувати поживні речовини та рости.

Діагностичне використання

Окрім терапевтичних можливостей, є також можливості діагностики. Подібно до того, як любов раку до глюкози служить основою для сканування FDG-PET, його залежність від глютаміну може стати іншим цінним діагностичним інструментом. Це було б особливо корисно при пухлинах головного мозку. ПЕТ-сканування менш корисні для моніторингу первинних пухлин головного мозку або пухлин, які поширилися в мозок з інших місць тіла, оскільки сам мозок поглинає багато глюкози. Сканування на основі глютаміну дозволить лікарям відрізнити ракові клітини від звичайних клітин мозку.

Дослідницькі групи MSK активно застосовують цей підхід.

Немає дієтичного виправлення

Одним із підходів до голодного раку глютаміну, який майже напевно не вдасться, є зміни в дієті. "Ми не можемо легко змінити рівень глютаміну за допомогою дієти, оскільки, здається, організм робить настільки хорошу роботу, підтримуючи рівень у дуже стабільній концентрації", - каже доктор Павлова. "Рівень глютаміну падає лише під час інтенсивної травми або сепсису, і це не те, що ви хотіли б повторити.

"Щонайменше, з глюкозою ми можемо сказати:" Намагайтеся уникати стрибків глюкози, вживаючи їжу з низьким вмістом глікемії "і так далі", - додає вона. "Але з глутаміном набагато складніше давати корисні рекомендації".