Кращий контроль глікемії та втрата ваги завдяки новому базальному інсуліну тривалої дії LY2605541 порівняно з інсуліном Гларгін при цукровому діабеті 1 типу

Рандомізоване, перехресне дослідження

  1. Хуліо Розенсток, доктор медичних наук 1,
  2. Річард М. Бергенсталь, доктор медицини 2,
  3. Томас Блевінс, доктор медицини 3,
  4. Лінда А. Морроу, доктор медицини 4,
  5. Мелвін Дж. Принс, доктор медицини 5,
  6. Yongming Qu, PHD 5,
  7. Вікрам П. Сіньха, доктор філософії 5,
  8. Деніел К. Хоуї, доктор медицини 5 та
  9. Скотт Дж. Джейкобер, DO 5
  1. 1 Центр діабету та ендокринної системи Далласа в Медікал Сіті, Даллас, штат Техас
  2. 2 Міжнародний центр діабету в парку Nicollet, Міннеаполіс, штат Міннесота
  3. 3 Техаський діабет та ендокринологія, Остін, Техас
  4. 4 Профільний інститут клінічних досліджень, Inc., Чула Віста, Каліфорнія
  5. 5 Eli Lilly and Company, Індіанаполіс, штат Індіана
  1. Автор-кореспондент: Скотт Дж. Джейкобер, jacober_scott_jlilly.com .

Анотація

МЕТА Для порівняння ефекту LY2605541 проти інсуліну гларгіну на середньодобову глюкозу в крові як частину базально-болюсного режиму діабету 1 типу.

втрата

ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ У цьому рандомізованому відкритому перехресному дослідженні фази 2, 2 × 2, 137 пацієнтів отримували базальний інсулін один раз на день (LY2605541 або гларгін) та інсулін під час їжі протягом 8 тижнів з подальшим перехресним лікуванням протягом 8 тижнів. Щоденне середнє значення рівня глюкози в крові отримували з 8-бальних профілів самоконтролю глюкози в крові. Границя недоторканності становила 10,8 мг/дл.

РЕЗУЛЬТАТИ LY2605541 відповідав критеріям неповноцінності та переваги порівняно з інсуліном гларгіном у середньодобовій середній глюкозі в крові (144,2 проти 151,7 мг/дл, найменша квадратична середня різниця = -9,9 мг/дл [90% ДІ -14,6 до -5,2], Р 2 та гемоглобін A1c (A1C) ≤10,5%. Критерії виключення включали лікування ГЛ двічі на день протягом останніх 30 днів, лікування пероральним або ін’єкційним ліками від діабету, крім інсулінів, протягом останніх 3 місяців, використання інсулінової помпи, більше одного епізоду важкого гіпоглікемія протягом останніх 3 місяців або діагноз непоінформованості про гіпоглікемію, серцевий функціональний стан Нью-Йоркської Асоціації класу III або IV, тригліцериди натще> 500 мг/дл, захворювання печінки або аланінамінотрансферази (ALT)/аспартатамінотрансферази (AST) удвічі вище межа норми (ULN) або більше, трансплантація нирки або сироватковий креатинін> 2,0 мг/дл, участь у програмі схуднення або більше ніж одне відвідування невідкладного відділення або госпіталізація через поганий контроль рівня глюкози за останні 6 місяців nths.

Пацієнтів, яким вводили GL у будь-який час, крім передснідового, переводили на базальну ін'єкцію передснідовим за 2 тижні до рандомізації. Дозування до сніданку було обрано, щоб викликати потенційні відмінності в БГ натще (FBG) через різницю у періодах напіввиведення LY2605541 та GL. Протягом усього дослідження пацієнти продовжували використовувати інсулін перед їжею.

Схема рандомізації дослідження у цьому відкритому дослідженні була стратифікована в кожній країні за A1C (≤ 8,5%,> 8,5%) та базовою базовою дозою інсуліну (≤0,4,> 0,4 ​​одиниці/кг). Пацієнтів рандомізували для прийому базального інсуліну (LY2605541 або GL) один раз на день плюс інсулін під час їжі протягом 8 тижнів, після чого перехресне лікування протягом 8 тижнів та 4-тижневий період спостереження (додаткова фіг. 1).

Відвідування клініки відбувались кожні 2 тижні, телефонні візити були розрізненими. Пацієнти щодня реєстрували свій самоконтроль ФБГ. Вісім точкових профілів самоконтролю БГ (SMBG) (виміряне попереднє харчування, 2 години після їжі, час сну та 3 ранку) збирали тричі на тиждень перед кожним відвідуванням клініки.

Гіпоглікемія визначалася як концентрація БГ ≤70 мг/дл, або якщо БГ не була визначена, як ознаки або симптоми, пов'язані з гіпоглікемією (8). Важка гіпоглікемія визначалася як виявлення ознак або симптомів гіпоглікемії з важкими неврологічними порушеннями, що потребують допомоги від іншої людини, з відновленням після прийому вуглеводів, введення глюкагону або внутрішньовенного введення глюкози.

Спочатку початкові дози LY2605541 отримували з попередніх базових доз інсуліну пацієнта з використанням коефіцієнта перетворення 6 нмоль LY2605541/одиниця GL. Після попередньо визначеного проміжного аналізу для оцінки перетворення та коригування дози LY2605541 це було змінено на 7 нмоль LY2605541/одиниця GL. Концентрація LY2605541 становила приблизно 1000 нмоль/мл, тому дози LY2605541 були округлені до найближчих 10 нмоль (найближчі 10 мкл або об'ємна одиниця), щоб забезпечити точне введення за допомогою звичайного шприца на 100 одиниць.

Спочатку GL було переведено на LY2605541 протягом 5 днів. Загальну дозу LY2605541 вводили щоранку разом із повною дозою GL першого ранку. Доза GL була зменшена на 25% від початкової дози на наступні дні і припинена на п’ятий день. Після проміжної оцінки цей режим був змінений для зменшення ГЛ протягом 4 днів (75%, 50%, 25% та 0% дози ГЛ у дні 1, 2, 3 та 4 відповідно). Щоб перейти від LY2605541 назад до GL, лікування LY2605541 було припинено, а через 2 дні GL відновлено з кроком 25% щодня протягом 4 днів.

Дозу LY2605541 збільшували через тижневі інтервали, використовуючи наступний алгоритм: Якщо середнє значення FBG за три послідовні ранки становило 131-180 мг/дл, дозу LY2605541 збільшували на 10 нмоль (10 мкл, 1 об'ємна "одиниця"), і якщо> 180 мг/дл, дозу LY2605541 збільшували на 20 нмоль (20 мкл, 2 об'ємні "одиниці"). Після проміжного аналізу ці прирости були змінені відповідно на 2 та 4 об'ємні "одиниці". Дозу GL регулювали через тижневі інтервали, використовуючи той самий алгоритм з кроком у 2 та 4 одиниці протягом усього дослідження. Якщо за тиждень відбулося більше одного епізоду гіпоглікемії, дозу GL зменшували на 2 одиниці або дозу LY2605541 зменшували до 80% дози до події в перший день, а потім 90% після цього.

Згідно з клінічним судженням лікуючого дослідника коригували інсулін у формі прандіалу, з метою підтримання препрандіальної БГ від 90 до 130 мг/дл.

Зразки крові тестували на наявність антитіл проти LY2605541 і класифікували як негативні або позитивні на початковому етапі та на 8 та 16 тижнях. Відсоток зв'язування Перегляньте цю таблицю:

  • Переглянути вбудований
  • Переглянути спливаюче вікно
  • Завантажте PowerPoint

Демографія пацієнта та характеристики захворювання

Після 8 тижнів терапії LY2605541 привів до кращого середнього щоденного (± SE) BG (144,2 ± 2,5 мг/дл) порівняно з GL (151,7 ± 3,1 мг/дл; таблиця 2, рис. 1). Середня різниця LS (LY2605541 мінус GL) становила -9,9 мг/дл (90% ДІ -14,6 до -5,2 мг/дл, P Переглянути цю таблицю:

  • Переглянути вбудований
  • Переглянути спливаюче вікно
  • Завантажте PowerPoint

Клінічні оцінки: значення на вихідному рівні, через 8 тижнів лікування, а для LS - середня різниця змін від вихідного рівня