Як не парадоксально, ожиріння є «чистим позитивом» для передових протипухлинних препаратів

Джоселін Кайзер, 12 листопада 2018 р., 11:00

Ожиріння, яке посідає друге місце після куріння, є головним фактором ризику розвитку раку. Але онкологічні лікарі помітили щось дивовижне: пацієнти із зайвою вагою іноді краще за інших пацієнтів реагують на потужні препарати, які використовують імунну систему для боротьби з пухлинами. Зараз дослідники, що відстежують складний вплив ожиріння на рак, натякають на можливе пояснення: ожиріння послаблює імунну систему та сприяє зростанню пухлини, стимулюючи ті самі молекули, на які спрямовані ці ліки.

“Здебільшого всі вважають, що ожиріння - це завжди погано. Але [з цими препаратами] було чисте позитивне », - каже імунолог від раку Вільям Мерфі з Каліфорнійського університету (Девіс), який разом з онкологом UC Davis Арта Монджазеб керував роботою, про яку сьогодні повідомляють у Nature Medicine. Мерфі вважає, що висновок може вказати на шляхи підвищення ефективності препаратів у всіх онкологічних хворих.

Ліки, які називаються інгібіторами контрольних точок, блокують активацію PD-1, білка на поверхні імунних дозорних, що називається Т-клітинами. Тіло, природно, запускає PD-1, щоб загасити імунні реакції, але пухлини також можуть стимулювати PD-1, щоб захиститися. Підйом цього молекулярного "гальма" дозволяє Т-клітинам атакувати ракові клітини. Інгібітори PD-1 спричинили зникнення нелікованих пухлин роками у людей з меланомою, раком легенів та деякими іншими типами раку.

Але лише меншість пацієнтів реагують на наркотики, і дослідження, проведене на початку цього року в The Lancet Oncology, показало, що відповідні особи непропорційно включають людей із надмірною вагою. У 330 пацієнтів із розвиненою меланомою, яким вводили інгібітор PD-1, дослідники з онкологічного центру ім. Андерсона в Х'юстоні, штат Техас, виявили, що чоловіки та особи із надмірною вагою жили в середньому набагато довше: майже 27 місяців у порівнянні з 14 місяцями для пацієнтів із нормальним тілом індекс маси (ІМТ).

Зараз команда Мерфі підтвердила це клінічне спостереження в лабораторії та визначила можливу основу. Після підтвердження того, що пухлини ростуть швидше у повних мишей, його команда вивчила Т-клітини ожирених мишей, мавп та людей. Вони виявили, що клітини - це те, що імунологи називають «виснаженими». Вони повільно розмножувались і перестали виробляти секрети, що стимулюють інших помічників імунної системи. Вони також виявляли більше PD-1, ніж в середньому, що означає, що ракові клітини могли легше їх придушити і безперешкодно рости.

Лептин, гормон, що виробляється жировими клітинами, є одним із факторів надлишку PD-1, виявила група Мерфі. Тварини з надмірною вагою та люди виробляють високий рівень гормону, який зазвичай сигналізує мозку про те, що тварині було достатньо їсти. Але лептин також впливає на імунну систему, і команда UC Davis підозрює, що він запускає сигнальний шлях, який збільшує PD-1 на Т-клітинах.

Надлишок PD-1 також має парадоксальну перевагу: у мишей із ожирінням це робить Т-клітини незвично чутливими до інгібіторів PD-1, - повідомляє сьогодні команда Мерфі в Nature Medicine. Як тільки ліки відпустили це гальмо, Т-клітини знову вступили в дію. Харчуючись глюкозою та іншими поживними речовинами, що містяться в тканинах тварин із надмірною вагою, вони працювали краще при стримуванні пухлин, ніж у тварин нормальної ваги.

Результати свідчать про "несподівану" користь ожиріння для онкологічних хворих, каже імунолог Гарвардського університету Лідія Лінч. Її група сьогодні в Nature Immunology повідомляє про те, що ожиріння по-іншому погіршує здатність імунної системи атакувати пухлини: перешкоджаючи типу імунних клітин, які називаються природними клітинами-кілерами, які шукають і знищують аномальні клітини.

Мерфі планує дослідити, чи може короткочасне введення мишам з раком нормальної ваги дієти з високим вмістом жиру, щоб імітувати деякі ефекти ожиріння, посилити їх реакцію на інгібітори PD-1. Але такі методи лікування онкологічних хворих також можуть мати шкідливі наслідки, застерігає імунолог пухлини Сюзанна Остранд-Розенберг з Університету штату Юта в Солт-Лейк-Сіті, яка також вивчає, як ожиріння стимулює ріст пухлини. "Тут баланс, дуже обережний баланс", - каже Остранд-Розенберг.

Результати команди UC Davis свідчать про те, що пацієнти з ожирінням можуть краще реагувати на препарати PD-1, але пацієнти із нормальною вагою також можуть отримати користь, і поки рано приймати рішення про лікування на основі ІМТ, говорить дослідник меланоми доктора медицини Андерсон Дженніфер Маккуад, провідний автор онкології The Lancet вивчення. "Зрештою, нам потрібен інтегративний аналіз, щоб зрозуміти внески ІМТ, статі, віку та того, як вони взаємодіють між собою", - говорить Маккуад.