Ішемічна судинна дисфункція, пов’язана з ожирінням: від базової до клінічної практики

1 Відділ серцево-судинних захворювань, Університетська лікарня Осієка, J. Huttlera 4, 31000 Osijek, Хорватія

2 Кафедра внутрішніх хвороб Медичного факультету Осієцького університету, Кара Адріана 10Е, 31000 Осієк, Хорватія

3 Кафедра фізіології та імунології, Медичний факультет, Університет Осієка, Кара Адріана 10Е, 31000 Осієк, Хорватія

Анотація

1. Вступ

Ожиріння є прямим або непрямим фактором ризику серцево-судинних захворювань та ускладнень, що сприяють захворюваності та смертності. Поширеність метаболічного синдрому з вісцеральним типом ожиріння перевищує 30% у західноєвропейському регіоні, а також у США. На тлі серцево-судинних ускладнень атеросклерозу передують порушення мікроциркуляції та дисфункції ендотелію [1]. Хворі на ожиріння мають ішемічні ознаки навіть за відсутності обструктивної/необструктивної ішемічної хвороби серця (ІХС) [2]. Пацієнти із цукровим діабетом II типу та ожирінням мають більший ризик розвитку коронарної мікросудинної дисфункції (СМС), ніж пацієнти з гіпертонічною хворобою [3–5]. Фізіологічно жирова тканина становить 18–24% від загальної маси тіла, тоді як у людини, що страждає ожирінням, вона становить 52–74% [6], що не може витримати без наслідкових гемодинамічних, метаболічних та ендокринологічних реакцій у морфології та функції серця, яка також виконує функцію ендокринний та імунорегуляційний орган [7].

Коронарне кровообіг починається з аорти, де киснева кров надходить у головну праву та головну ліві коронарні артерії, а потім розгалужується на менші артерії, артеріоли, капіляри, венули та вени. Мережа цих судин починається в епікарді і проникає до міокарда, де коронарна мікроциркуляція включає судини діаметром нижче 300 µм і являє собою «діловий кінець» коронарного кровообігу, де коронарний артеріальний потік є виключно діастолічним, а венозний відтік - систолічним [8, 9]. Функція коронарних мікросудин відіграє ключову роль у резерві басейну крові, оскільки організоване регулювання узгодження місцевого кровотоку з потребами енергії міокарда за допомогою регулювання провідності коронарного потоку та транспорту речовини має вирішальне значення [10, 11]. Складні регулюючі механізми коронарної мікроциркуляції пов'язані з судинними функціями (міогенна реактивність, індукований потоком внутрішній судинний контроль, відповідь під час метаболічної стимуляції, авторегуляція та нейрогуморальні медіатори) та з індивідуальною гетерогенною мікросудинною реакцією, яка організована для оптимальної перфузії за допомогою синергетичних та конкурентних взаємодій [9, 11].

Згідно з попередніми дослідженнями, дисфункція коронарної мікроциркуляції або серцевий синдром X визначається як зменшений запас коронарного потоку та/або ендотеліальна дисфункція, представлена типовою стенокардією за відсутності інших захворювань міокарда/серцево-судинної системи або системи, з електрокардіографічними ішемічними змінами та нормальними/мінімальними змінами коронарограма [7, 12, 13]. Основним патофізіологічним механізмом ЦМД є дисфункція ендотелію із порушенням вазодилатації, коагуляції, запалення, проникності, адгезії клітин та зміною мікросудинної реакції [14–16]. Роль ожиріння при СМЗ залишається недостатньо зрозумілою як з базової, так і з клінічної точки зору. Ожиріння являє собою хронічне запалення судин низького ступеня, спричинене інфільтрацією макрофагів, підвищенням рівня запальних адипокінів (лептин, резистин) та цитокінів (IL-6, TNF альфа) та зниженням рівня захисного адипонектину [2]. У клінічній практиці існують обмеження щодо морфологічної та функціональної візуалізації коронарної мікроциркуляції в природних умовах зі стандартними методами діагностики [16, 17].

2. Основний аспект

2.1. Асоціація ожиріння з коронарною мікросудинною функцією

Хоча ожиріння може впливати на серце через розвиток інших факторів ризику, таких як дисліпідемія, непереносимість глюкози, резистентність до інсуліну та прозапальні та/або протромботичні стани, а також через різні потенційні невпізнані механізми, вплив ожиріння на функцію судин у коронарному судинному руслі необхідно враховувати як ключовий (але недостатньо зрозумілий) патогенетичний фактор [18]. Ожиріння призводить до інсулінорезистентності, судинного окисного стресу, зниження доступності судинного оксиду азоту, дисфункції ендотелію та вазомоторної дисфункції коронарної мікроциркуляції, що сприяє зміненій регуляції перфузії тканин та схильності пацієнтів до ішемії міокарда [18–20].

2.2. Потенційні механізми у зміні функції коронарних мікросудин

2.3. Вплив жирової тканини епікарда на коронарну мікроциркуляцію

Існує рівновага між фізіологічними ролями ЕАТ, включаючи біохімічні, механічні та термогенні кардіопротекторні властивості, та потенційними патологічними станами, коли ЕАТ може локально впливати на серце та коронарні артерії через вазокринну або паракринну секрецію прозапальних цитокінів [38]. EAT може за допомогою клітинної сигналізації також індукувати зміни основного міокарда, сприяючи патогенезу серцево-судинних захворювань [39]. Він представляє справжнє вісцеральне жирове депо навколо серця, що складає близько 20% загальної шлуночкової маси серця людини, одночасно покриваючи 80% поверхні серця і виробляючи різні біоактивні молекули [39]. Ряд прозапальних та проатерогенних факторів адипоцитів (включаючи TNF-α, ІЛ-6, ІЛ-1β, Встановлено, що MCP-1, PAI-1, фактор росту нервів, резистин, лептин та вісфатин) від EAT беруть участь у різних стадіях атерогенезу (від дисфункції ендотелію до дестабілізації та розриву нальоту) [39]. Зниження рівня адипонектину в сироватці крові також було пов’язано з порушенням резерву коронарного потоку у пацієнтів жіночої статі з нормальними епікардіальними коронарними артеріями [40].

3. Клінічний аспект

Традиційні кардіометаболічні фактори ризику, такі як гіпертонія, дисліпідемія та цукровий діабет II типу, разом з вісцеральним типом ожиріння роблять кардіометаболічний профіль ризику кожного пацієнта унікальним для ІХС або ХМН [1, 12, 41]. Всі компоненти метаболічного синдрому можуть індивідуально погіршувати функції ендотелію [1]. Тяжкість захворювання не обов'язково корелює з факторами ризику [13, 42, 43], але прогресує зі старінням [1]. Відкриті питання включають невизначеність кореляції між ступенем та розподілом змін мікросудин із рівнем та кількістю факторів ризику та їх тривалістю. Профіль ризику у пацієнтів із ХМН подібний до пацієнтів із обструктивною ІХС [44], і незрозуміло, чому у деяких із них розвивається атеросклеротична епікардіальна ІХС, а у інших - КМД [12]. Крім того, аномалія може не стосуватися всіх коронарних мікросудин головної коронарної гілки [45].

Збільшення маси тіла вимагає більш високого серцевого викиду та розширеного внутрішньосудинного об’єму для підвищених метаболічних змін, що призводять до гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) як раннього адаптаційного механізму. Обсяг ЕАТ безпосередньо корелює з масою ЛШ, яка пов'язана з коронарною мікроциркуляторною функцією [37]. Для серцевої адаптації при ожирінні вирішальне значення мають зміни коронарної мікроциркуляції, які забезпечують адекватний кровотік для збільшення метаболічних потреб при ожирінні [14], але адаптаційні можливості мікросудин в основному невідомі [2], а також клітинні механізми, що змінюють перфузію міокарда, регулюють артеріолярний діаметр і регулюють кровотік [16, 46]. Коронарна мікроциркуляція в базальному стані міокарда у людей, що страждають ожирінням, не порушена, але, із збільшенням гемодинамічних та метаболічних змін, порушення може стати очевидним, як повідомляють Коллер та його колеги [1]. Підтвердженням сказаного є той факт, що опір артерій зростає із зменшенням діаметра артеріол у фізіологічних умовах, що додатково змінюється при ожирінні [27].

Коронарна анатомія та кровотік міокарда є основними факторами, що визначають клінічні симптоми [7]. Фізіологічні стани серця характеризуються пригніченням альфа-адренергічної вазоконстрикції в серці міогенними, ендотеліальними або метаболічними факторами, як повідомляють Crea et al. [47].

Мартін та ін. показали, що стать має важливий вплив; у жінок з ожирінням у постменопаузі міокардіальний кровотік негативно корелював із співвідношенням талії та стегна [25], але Peterson et al. показали, що жінки з ожирінням в пременопаузі виявляли вищий кровотік у міокарді, і не було відмінностей у чоловіків між худими та ожиріними групами [48]. Досі залишається предметом дискусій, чи справді гендер впливає на коронарне регулювання. Вебб та ін. повідомляли, що внутрішньокоронарне вливання тестостерону може спричинити розширення коронарних артерій [49], тоді як дослідження ONTARGET і TRANSCEND повідомили, що різниця між статевими ознаками серцево-судинного ризику не свідчить про чітку залежність від віку, а також про те, що природна менопауза є пов'язаним фактором ризику ішемічної хвороби серця [50]. . Незважаючи на те, що результати досліджень неоднозначні, можна зробити висновок, що ожиріння в стані спокою міокарда не порушує мікроциркуляцію міокарда, однак при підвищених потребах може спостерігатися дисфункція [14]. Старіння може стати додатковим фактором ризику розвитку мікросудинних захворювань [1], де фіброз відіграє важливу роль.

CMD можна класифікувати відповідно до патофізіологічних механізмів за (a) відсутністю обструктивної ІХС та захворювань міокарда, (b) наявністю захворювань міокарда, (c) наявністю CAD та (d), спричиненою коронарною реканалізацією [15] . Згідно з Ланзою, з клінічної точки зору її можна поділити на (а) стабільну/хронічну форму з хорошим прогнозом, але з можливим прогресуванням симптомів, зниженням якості життя та хронічним ремоделюванням міокарда та (б) гострим/нестабільна форма, де прогноз може бути гіршим, ніж вважалося раніше, із підвищеним ризиком інфаркту/смерті міокарда [2, 13]. CMD асоціюється із систолічною та діастолічною дисфункцією скорочення лівого шлуночка у людей та моделей тварин [51]. Рубінштейн повідомив, що ЦМД асоціюється з 2,5% щорічним великим несприятливим явищем, яке включає смерть, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт та застійну серцеву недостатність [52].

Згідно з попередніми повідомленнями, існує ряд діагностичних методів з можливим клінічним застосуванням, але більшість з них не відповідають всім параметрам, необхідним для простого, безризикового та об'єктивного клінічного використання. Функціональний стан коронарної мікроциркуляції можна оцінити, протестуючи ендотелій-залежну та незалежну від ендотелію реакцію судин [53]. ПЕТ дозволяє визначити функціональний стан коронарної мікроциркуляції та ефект лікування [54]. Резерв коронарного потоку, виміряний трансторакальною доплерівською ехокардіографією, широко використовується, але не може розрізнити епікардіальний та мікросудинний опір [16].

Варіанти лікування судинної дисфункції, пов’язаної з ожирінням, обмежені; найважливішим є зміна способу життя за допомогою аеробної активності, повноцінного харчування та втрати ваги, а також некуріння [16]. Основною метою фармакотерапії є нормалізація зміненої мікросудинної коронарної структури та функції за допомогою препаратів, що впливають на мікросудинну функцію (інгібітори АПФ, статини, метформін, інгібітор ксантиноксидази та замісна гормональна терапія), антиангінальна терапія (бета-блокатори; блокатори кальцієвих каналів; і нітрати, триметазидин, івабрадин та ранолазин), ліки та процедури, що впливають на больові рецептори (похідні ксантину, іміпрамін та стимуляція спинного мозку) [42, 55]. Майбутніми цілями лікування КМД (з/без ожиріння) є клітинні механізми, які регулюють вивільнення різних жирових тканин і цитокінів із жирової тканини [2], антагоністи рецепторів ендотеліну [56], засоби, що підвищують NO [57], стимуляція ангіогенезу міокарда та забезпечення застави [16]. На даний момент не існує специфічного фармакологічного агента з протизапальною дією на хронічне запалення тканин, яке є результатом виробництва адипоцитокінів [58].

4. Висновок

Ожиріння є важливою складовою цілого ряду факторів ризику ССЗ, де його роль багаторазова: (а) вона виконує незалежну роль як пул адипокінів та цитокінів із прозапальними ефектами; (б) вона є частиною етіологічного каскад розвитку гіпертонії з об'ємними перевантаженнями та гіпертрофією кардіоміоцитів, і (в) це причина розвитку цукрового діабету II типу з гіперінсулінемією та резистентністю до інсуліну (рис. 1). Вплив ожиріння на реактивність судин, ремоделювання або ангіогенез все ще не повністю пояснені, проте не можна виключати роль адипоцитів та адипоцитокінів. Є певні питання без відповіді, такі як вплив тривалості ожиріння, тип та ступінь ожиріння, метаболічна активність жирової тканини, мікроциркуляція жирової тканини та вплив жирової тканини епікарда та інтраміокарда на мікроциркуляцію коронарних судин. Потрібні подальші дослідження як основного, так і клінічного підходів до коронарної мікроциркуляції.