Холестаз

Цитологічні докази холестазу

Холестаз можна визначити як зупинку або придушення потоку жовчі.

Існує кілька лабораторних маркерів холестазу. Це:

Види холестазу

Потік жовчі залежить від активного транспорту жовчних кислот через транспортери білка в канали, створюючи осмотичний градієнт і прохідність жовчовивідних шляхів від каналів до місця, де загальний жовчний проток потрапляє в кишечник. Отже, холестаз може бути пов'язаний або зі структурною перешкодою, або з "функціональним" дефектом (що впливає на функцію транспортування жовчних кислот або осмотичний градієнт) потоку жовчі. Холестаз спричиняє серйозні зміни в гепатоцитах, включаючи негерметичні внутрішньоклітинні проміжки (через які жовч та її компоненти можуть витікати або «відригувати» назад у кров) та зниження регуляції або зворотний рух білкових транспортерів (що також спричиняє регургітацію та зменшення споживання органічних сполук, таких як білірубін і жовчні солі).

Структурний холестаз

Структурний холестаз включає фізичні перешкоди для потоку жовчі. Він може бути внутрішньопечінковим або позапечінковим:

Внутрішньопечінкові перешкоди що стискає жовчні канали:
- Гепатоцелюлярний набряк - напр. печінковий ліпідоз, важка кортикостероїдна гепатопатія у собак
- Важкі клітинні інфільтрати (запальні чи новоутворені), особливо ті, що навколо воріт та жовчного дерева
- Солідні пухлини - первинні для печінки (наприклад, холангіокарцинома) або метастатичні
- Фіброз навколо жовчовивідної системи - відповідь на хронічне запалення
- Холеліти, паразити (наприклад, Fasciola hepatica)
- Забій жовчі в каналіках (наприклад, сильне зневоднення у кішок)

Позапечінкові перешкоди впливає на позапечінкову жовчовивідну систему:
- Пухлини - напр. підшлункова залоза, жовчовивідні шляхи, дванадцятипала кишка
- Запалення, напр. панкреатит
- Фіброз - напр. вторинний щодо хронічного рецидивуючого панкреатиту
- Холеліти
- Слизові оболонки жовчного міхура

“Функціональний” холестаз

Так званий "функціональний" холестаз включає дефекти транспортерів, необхідних для активного транспорту жовчних кислот в каналики, хоча останні дані свідчать, що навіть при структурних проблемах холестаз виникає внаслідок зниженого регулювання транспортерів. Вони залежать від АТФ, і екскреція є етапом, що обмежує швидкість метаболізму білірубіну, наприклад Na/K ATP-аза. Функціональний холестаз може виникнути, якщо ліки, гормони, цитокіни, ендотоксини або надлишок вільних жирних кислот (токсичність жирних кислот) перешкоджають транспортуванню гепатоцитів, відповідальним за виведення білірубіну (MRP2).

Транспортери

Вважається, що зміни в транспортерах гепатоцитів є основними подіями при опосередкуванні гепатоцелюлярного холестазу. Деякі транспортери присутні на холангіоцитах, хоча в даний час про них мало відомо (наприклад, поглинання солей жовчі з жовчі відбувається через апікальний або просвітній натрій-залежний транспортер жовчних солей; екскреція в кров через білок 3, пов'язаний з багатолікарською стійкістю, на холангіоцитах відіграють роль у поверненні солей жовчі в системний кровообіг під час холестазу).

Поглинання на синусоїдальній або базолатеральній мембрані (з крові)

Наступні транспортери розташовані в крові з синусоїдального або базолатерального аспекту гепатоцитів і поглинають речовини з крові в гепатоцити.

Існують інші транспортні механізми, такі як пасивна іонна дифузія. Деякі некон'юговані жовчні кислоти поглинаються цим механізмом.

Виведення в канали (жовч)

Формування і потік жовчі в значній мірі обумовлений виведенням солей жовчі, які є осмотично активними і створюють градієнт концентрації, за яким вода слідує, виводячи рідку жовч (так званий жовчний сольовий потік). Секреція жовчної кислоти пов'язана з виведенням електролітів, натрію, хлориду та калію. Існує також незалежний від жовчі потік жовчі, який стимулюється бікарбонатним/хлоридним обмінником, який активно транспортує бікарбонат у жовч, в обмін на поглинання хлориду. Останній обмінник також міститься в холангіоцитах. Некон'юговані солі жовчі, такі як урсодезоксихолат (який використовується для лікування деяких холестатичних станів) сприяють потоку, що залежить від солі жовчі, стимулюючи цей транспортер.

Активне виведення сполук у жовчні канали є етапом, що обмежує швидкість утворення жовчі. Виведення здійснюється за допомогою наступних АТФ-залежних транспортерів, які, на відміну від деяких синусоїдальних транспортерів, працюють лише в одну сторону (тобто виведення розчинених речовин у жовч, а не навпаки).

Насос для експорту жовчної солі (BSEP): Цей незалежний від натрію транспортер виділяє солі жовчі і є основною силою для потоку жовчі, що залежить від солі жовчі.
Білок, асоційований з багатолікарською стійкістю 2 (MRP2): Це транспортує кон'югований білірубін і кон'юговані солі жовчі в жовч і сприяє незалежному від жовчі потоку жовчі. Це також транспортер, який виділяє органічні кислоти не жовчних кислот, напр. BSP. Цей транспортер відсутній при синдромі Дубіна-Джонсона у людей і регулюється цитокінами та обструкцією жовчних проток.
Ген мультирезистентності-1 (MDR1, P-глікопротеїн): Це транспортує сторонні речовини (ліки), органічні катіони та цитотоксини в жовч.

Дефекти цих транспортерів виникають у таких ситуаціях:

Перев'язка жовчних проток (позапечінковий холестаз): Накопичення жовчної солі травмує гепатоцити, тому розроблені захисні механізми, що зменшують поглинання жовчної солі шляхом регулювання Ntcp, головного транспортера поглинання жовчної солі на синусоїдальній поверхні. На жаль, один із транспортерів жовчної солі (і білірубіну) на мембрані каналу також помітно знижений, що перешкоджає виведенню накопичуваних солей жовчі. Сімейство OATP також зменшується, що сприяє гіпербілірубінемії.
Ендотоксини та запальні цитокіни: Вони впливають на натрієво залежне поглинання жовчної солі (Ntcp, натрій/калійний обмінник) та залежне від солі жовчі (BSEP) та незалежне (MRP2) потоки жовчі. Бікарбонат/хлорид також впливає, погіршуючи дефекти потоку, що не залежить від солі жовчі. Це призводить до так званого «функціонального» холестазу, який може не стимулювати помітне збільшення індуцибельних або «холестатичних» ферментів, ALP та GGT (які підвищуються до високого рівня при позапечінковому холестазі).

Лабораторна діагностика

Наступні лабораторні висновки корисні для визнання наявності холестазу у тварини: