Головоломка раку підшлункової залози: як Стів Джобс не виграв шансів ? але переможець Нобелівської премії Ральф Штейнман

Незважаючи на те, що мають однакову назву, хвороби, від яких загинув співзасновник Apple Стів Джобс і Нобелівський лауреат 2011 року Ральф Стейнман, є різними видами раку. Дослідники шукають нові способи діагностики та лікування обох

стів

Підпишіться на безкоштовні бюлетені Scientific American.

"data-newsletterpromo_article-image =" https://static.sciachingamerican.com/sciam/cache/file/CF54EB21-65FD-4978-9EEF80245C772996_source.jpg "data-newsletterpromo_article-button-text =" Зареєструватися "data-newsletterpromo_art button-link = "https://www.sciachingamerican.com/page/newsletter-sign-up/?origincode=2018_sciam_ArticlePromo_NewsletterSignUp" name = "articleBody" itemprop = "articleBody">

Примітка редактора (10.10.17): Десять років тому, 9 січня 2007 року, Стів Джобс представив світ iPhone. На честь впливу смартфона на зміну гри на особисту електроніку та комунікації, ми публікуємо наступну історію про битву Джобса з раком, опубліковану незабаром після його смерті в 2011 році.

Стів Джобс був рідкісним випадком, аж до самої смерті. Оголошено в середу, смерть Джобса від "ускладнень раку підшлункової залози" лише натякає на величезну складність хвороби, якій він піддався у віці 56 років.

Джобс приєднався до нещодавно оголошеного лауреата Нобелівської премії Ральфа Стейнмана, актора Патріка Суейзі та великого футбольного футболіста Джина Апшоу як останнє сміливе ім'я, яке померло від цієї агресивної хвороби - таку, яку навіть він, з його величезним статком, і Штейнман, використовуючи експериментальний імунологічні методи лікування не могли запобігти безкінечному періоду.

Більшість раків підшлункової залози (53 відсотки) діагностуються після їх розповсюдження, а ті мають надзвичайно низький рівень виживання, лише 1,8 відсотка пацієнтів живуть більше п’яти років після діагностики. (Для всіх типів раку середній показник п’ятирічної виживаності при діагностуванні лише трохи перевищує 3,3 відсотка.) Так як же Джобсу, якому поставили діагноз восени 2003 р., І який відкрив його публічно в 2004 р., Вдалося вижити вісім років?

У Джобса була рідкісна форма раку, відома як нейроендокринний рак, який росте повільніше і легше піддається лікуванню, пояснює Леонард Зальц, виконуючий обов'язки начальника онкологічної служби шлунково-кишкового тракту в Центрі раку Меморіал Слоун-Кеттерінг. "Виживання на довгі роки чи навіть десятиліття з ендокринним раком не дивно". Для такого типу, як у Джобса, "виживання вимірюється роками, на відміну від раку підшлункової залози, який вимірюється місяцями".

"Коли у вас нейроендокринна пухлина підшлункової залози, це суттєво відрізняється від раку підшлункової залози", - говорить Зальц.

З іншого боку, Стейнман мав такий тип, який, як правило, смертельний протягом року після діагностики. "Ральф мав садовий сорт, погано диференційований рак підшлункової залози", - говорить Сара Шлезінгер, доцент кафедри імунології та клітинної фізіології в Університеті Рокфеллера, де вона працювала зі Штейнманом.

З огляду на похмурий прогноз для обох цих форм раку, дослідники наполегливо працюють, намагаючись розробити кращі методи лікування та діагностики, а також з'ясувати, чому один пацієнт може жити вісім років, а інший вісім місяців.

Два різних види
Рак підшлункової залози - рідкісне захворювання, щорічно в США діагностується близько 44 000 нових випадків, а ризик його розвитку протягом усього життя становить близько 1,4 відсотка. Переважна більшість цих видів раку - близько 95 відсотків - відомі як аденокарциноми, такі, як у Стейнмана. Форма Джобса, відома як нейроендрокринна пухлина підшлункової залози (pNET), становить малу частку інших хворих на рак підшлункової залози.

Сама підшлункова залоза, по суті, є двома різними органами, що означає два різні типи тканини - і два дуже різні типи раку, зазначає Зальц. Найбільш поширений вид раку підшлункової залози, аденокарциноми, походить з так званої екзокринної частини підшлункової залози. Це основна маса органу, який утворює травні ферменти, які надходять у шлунково-кишковий тракт через спеціалізовані протоки.

"У цьому великому органі розсіяні тисячі крихітних островів", - пояснює Сальц. «Це острівці ендокринної тканини», що утворює гормони, які виділяються в кров. Це був рак цих острівцевих клітин, який мав Джобс.

Важко діагностувати
Рак підшлункової залози здебільшого настільки смертельний, оскільки його часто заражають на дуже пізній стадії. На відміну від раку легенів або товстої кишки, він не створює багато ранніх симптомів. Зальц сказав, що вагається навіть перераховувати прояви (які включають біль у верхній частині живота, втрату ваги, втрату апетиту та згустки крові), оскільки це такі загальні скарги, що, за його словами, до цього вечора всі підуть додому і вирішать, що у них підшлункова залоза рак.

Більшість випадків виявляються після того, як деякі симптоми зберігаються або виникають більш серйозні показання, такі як жовтяниця.

Деякі групи шукають кращого способу обстеження на рак підшлункової залози, сподіваючись заразитися цим раніше. "Існує великий поштовх для розробки аналізу крові", - говорить Філіп Арлен, президент та генеральний директор компанії Neogenix Oncology, Inc., яка займається діагностикою та лікуванням раку підшлункової залози. Вони виявили пару генетичних маркерів, які є при раку підшлункової залози, але не в нормальній тканині. Завданням, зазначає Арлен, який раніше працював науковим співробітником у Національному інституті раку, є розробка чогось подібного до тесту PSA (простатоспецифічного антигену) на рак передміхурової залози.

Наприклад, є підказки, що рак підшлункової залози - це не така раптова хвороба, як це часто здається. Вивчивши накопичення генетичних мутацій у пухлинах раку підшлункової залози, дослідники дійшли висновку, що хвороба займає в середньому сім років, щоб сформувати основну пухлину, і близько десяти років, щоб почати перехід до інших органів, згідно з дослідженнями, опублікованими в жовтні минулого року. Озброївшись цими знаннями та іншими виявленнями попередніх злоякісних уражень, Арлен сподівається, що з часом буде розроблений неінвазивний метод скринінгу.

Останнім часом широко розповсюджені скринінгові дослідження на більш поширені види раку, такі як молочна залоза, товста кишка та простата, піддаються обстрілу через занадто багато помилкових спрацьовувань та надмірне подальше лікування. З ще рідшими захворюваннями це набагато складніше, зазначає Зальц, і вимагатиме надзвичайно низького показника хибнопозитивних результатів. "Рак підшлункової залози, хоча це і жахлива хвороба, рідкісний", - говорить він.

Спроба нових методів лікування
Коли рак підшлункової залози виявляється рано, лікарі, як правило, намагаються видалити його хірургічним шляхом. Однак, як зазначає Зальц, шанси на те, що він повернеться в найближчі рік-два, все ще відносно високі. А сама операція ризикована. Підшлункова залоза розташована глибоко в черевній порожнині, оточена іншими основними органами та пов’язана з ними. "Це вважається великим опусом репертуару хірурга", - говорить вона про часткове видалення підшлункової залози, яке відоме як процедура Уіппла.

Якщо рак вже поширився, як це було у випадку з Штейнманом, найпоширенішим підходом є хіміотерапія, яка "для звичайного раку підшлункової залози не надто ефективна", говорить Зальц. Опорою є хімічний препарат гемцитабін (Гемзар), який є одним із методів лікування Штейнмана. У ході досліджень деякі пацієнти не бачили користі, але для меншості це продовжило життя на кілька років, припускаючи, що в їх пухлинах існує суттєва молекулярна різниця.

Незважаючи на початкові позитивні ознаки хіміотерапії, і навіть коли у Штайнмана було краще, "він відчував, що живе з мечем Дамокла на шиї - він ніколи не знав, коли він повернеться", говорить Шлезінгер. Тож він звернувся до того, що знав: імунної системи. "Ральф глибоко відчував, що ключовим фактором лікування є підвищення рівня імунної системи для боротьби з пухлиною", - говорить Шлезінгер. "Це було не так просто зробити".

Залучення імунної системи до боротьби з раком давно було метою дослідників. Єдина імунотерапія, затверджена в даний час для загального використання в якості лікування раку, - це препарат від метастатичної меланоми (іпілімумаб або Yervoy, затверджений у березні). Зальц називає це схвалення вагомими "доказами того, що це важливий шлях для вивчення" інших форм раку.

Вчений як випробуваний
Коли поширилося повідомлення про те, що Штейнман мав рак підшлункової залози, каже Шлезінгер, було вилито пропозицій колег-імунологів спробувати лікування, над яким вони працювали - багато з них стали можливими завдяки власним відкриттям Штейнмана про дендритні клітини імунної системи. Не всі експериментальні препарати були призначені для боротьби з пухлинами підшлункової залози; деякі були для раку шкіри або простати.

Загалом Штейнман спробував вісім різних експериментальних методів лікування, каже Шлезінгер. Але вони не були під столом, заднім числом уколів голки, вона швидко зазначає. Кожен препарат вже тестувався на інших пацієнтах на клінічних слідах I фази, і Шлезінгер і Штейнман зазнали великих болів - і багато годин - для того, щоб забезпечити всі належні інституційні та урядові дозволи, перш ніж він отримав терапію.

Першим лікуванням він отримав вакцину під назвою GVAX, що розробляється для лікування раку простати. Він також отримав нову терапію, яка працювала на шляху розвитку (сигнальний шлях їжака), і дві, які базувались на дендритних клітинах: одна, в якій дендритні клітини створювались з його власних клітин крові, які потім "імпульсували РНК, яка була виділена від своєї пухлини ", - пояснює Шлезінгер; та інший, в якому дендритні клітини були заповнені "пептидами, які були з його власної пухлини". Надія була на те, що РНК та білки з його пухлини допоможуть його дендритним клітинам стимулювати його імунну систему атакувати рак.

Група Арлена випробовує у фазі I випробування моноклональні антитіла для лікування пацієнтів з більш поширеною формою раку підшлункової залози. Попередні дані показують, що антитіло знаходить свою мішень у приблизно 50-60 відсотків пацієнтів з аденокарциномою, говорить він. Але це не означає, що це залишить їх вільними від хвороб. І він сподівається, що поєднання нових підходів та більш стандартних препаратів дасть ще кращі результати - випробування, яке вони планують розпочати наступного року.

"Я думаю, що поки рано говорити, що вони лікують будь-яку з цих хвороб", - підсумовує Зальц.

Лікування раку Джобса
Ендокринний рак, який мав Джобс, лікується різними хіміотерапевтичними препаратами. Два нових препарати цього типу щойно були затверджені Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA) на початку цього року. Еверолімус (продається як Afinitor) працює, блокуючи мішень кінази mTOR для зміни клітинної сигналізації і був затверджений у травні. Сунітиніб (продається як Sutent) блокує судинний фактор росту ендотелію. "Ні лікування, ні чудовий препарат від хвороби", - говорить Сальц. "Кожен забезпечує певну скромну користь".

Однією з форм лікування, яка не рекомендується при більшості раків підшлункової залози, є трансплантація печінки. Спостерігачі ЗМІ припустили, що трансплантація, яку отримав Джобс у 2009 році, була необхідною, оскільки рак поширився на його печінку. І хоча печінкова недостатність є поширеною причиною смерті хворих на рак підшлункової залози, оскільки печінка знаходиться близько до підшлункової залози, і її часто вражає розповсюджуваний рак, отримання нової "не є загальноприйнятою стандартною формою лікування", говорить він. посилаючись на відсутність доказів, щоб показати, що це працює.

Навіть якщо нова печінка зупинила відмову органу, імунодепресанти, необхідні для уникнення відторгнення органів, "можуть знизити здатність організму боротися з будь-якими раковими клітинами, що залишилися", говорить Салц. А враховуючи багато інших змінних реального життя, зрештою неможливо зробити висновок, чи трансплантація печінки "змусила його жити довше, однаково чи коротше - ми не знаємо", зауважує Зальц.

Ключі для лікування
Однак Стейнман - це зовсім інший випадок. Завдяки своїй колекції терапії йому вдалося подолати середні шанси на свій тип раку підшлункової залози - по роках. Але "що саме змінило ситуацію, ми все одно ніколи не дізнаємося", - каже Шлезінгер. "Я вважаю, що це поєднання терапії". Штейнман, зі свого боку, "так сильно вірив у дендритні клітини", говорить Шлезінгер. "Він вважав, що його дендритні клітини відіграють важливу роль". Вона зазначає, що, хоча вони подавали заявки та отримували спеціальні, індивідуальні протоколи лікування, щоб Штейнман отримував кожну з експериментальних терапій, вона ніколи не сумнівалася в тому, що вони робили; "Я відчувала себе недостатньо", - каже вона, маючи досвід роботи в дендритних клітинах та ВІЛ, а не дослідження раку.

Щоб справді мати можливість проникнути у внутрішню роботу раку підшлункової залози, "у людей має бути більше фундаментальної наукової роботи", - говорить Шлезінгер. Сальц вказує на поточні зусилля з кращого розуміння молекулярних та генетичних відмінностей кожної пухлини, сподіваючись знайти закономірності швидкості росту та реакції на лікування, які можуть перетворитися на кращі терапевтичні цілі. Але багато з того, що визначає, чому один пацієнт може жити сім років, а інший сім місяців, здається, залежить від біології цих видів раку. Що, за словами Сольца, "є приємним елегантним способом сказати, що ми справді не розуміємо".