Гіперпролактинемія - проблема у пацієнтів від репродуктивного періоду до менопаузи

Сільвія Палубська

1 Воєводська спеціалізована лікарня, Люблін, Польща

Анета Адамяк-Годлевська

2 2-е відділення гінекології Люблінського медичного університету, Люблін, Польща

Ізабела Вінклер

3 2-е відділення гінекологічної онкології, Онкологічний центр Любліна, Польща

Катажина Романек-Піва

4 2-а кафедра та кафедра гінекології Люблінського медичного університету, Люблін, Польща

Томаш Рехбергер

2 2-е відділення гінекології Люблінського медичного університету, Люблін, Польща

Марек Гогач

2 2-е відділення гінекології Люблінського медичного університету, Люблін, Польща

Анотація

Гіперпролактинемія особливо вражає жінок у репродуктивному віці (90/100 000), але також часто діагностується у віці менопаузи і призводить до порушень у функціонуванні нейронів LH-RH та, як наслідок, до зниження рівня FSH та LH, що спричиняє пригнічення естрадіолу виробництво. Пролактин - пептидний гормон, філогенетично один із найдавніших стимулюючих клітин різних органів, який виробляється і секретується переважно лактотрофними ацидофільними клітинами передньої частки гіпофіза. Це впливає на збільшення маси молочних залоз, стимулювання та підтримку лактації після пологів. Окрім вагітності, пологів та лактації існує ряд факторів, які можуть впливати на секрецію гормону за інших фізіологічних та патологічних обставин, таких як високобілкова дієта, стрес, швидкий сон або новоутворення, запальні захворювання, хронічні систематичні захворювання, гормональні зміни щитовидної залози та прийом наркотиків. Метою цього огляду є узагальнення сучасних знань щодо правильної діагностики та можливого впливу гіперпролактинемії на фертильність та симптоми менопаузи та сучасні методи лікування

Вступ

Пролактин (PRL) - пептидний гормон, що виробляється і секретується переважно лактотрофними ацидофільними клітинами передньої частки гіпофіза. Він також може секретуватися ендометрієм, плацентою, молочними залозами, клітинами ретикулоендотеліальної системи, а іноді і новоутвореними клітинами. Що стосується хімічної будови, пролактин - це білок з молекулярною масою 23,4 кДа, що складається з 199 амінокислот, що містить три бісульфідні зв’язки [1, 2]. Це філогенетично найстаріший гормон гіпофіза, а це означає, що він стимулює клітини різних органів [3]. Основною функцією пролактину є його дія на молочні залози. Це впливає на збільшення маси залоз, стимулювання та підтримку лактації після пологів. Таким чином, він виявляє мамотрофну, лактогенну та галактопоетичну дію [3]. Пролактин відповідає за походження материнського інстинкту [4], і він відіграє роль у імунній толерантності під час вагітності. У низьких (фізіологічних) концентраціях він виявляє «лютеотрофний» ефект, діючи як гонадотропін, а у високих концентраціях пригнічує секрецію гонадотропінів гіпофіза.

Причини підвищення концентрації пролактину в крові

Існує ряд факторів, які впливають на секрецію гормону. Вони включають фізіологічні причини, а також такі, що мають патологічну основу. Природними причинами є напр. циркадний ритм або зміна концентрації інших гормонів. Концентрація пролактину зростає під час швидкого сну [5]. Найвища концентрація гормону відзначається між 02:00 та 05:00 [6]. Найвища секреція пролактину реєструється під час вагітності, пологів та післяпологового періоду - під час лактації. Підвищення рівня концентрації цього гормону також пов'язане з високобілковою дієтою, стресом, фізичними навантаженнями, гіпоглікемією або статевим актом [3, 7]. Існує багато речовин, які підвищують концентрацію пролактину. До них належать: вазоактивний кишковий пептид, дофамін, серотонін [3], фактор росту епітелію, окситоцин, естрогени та гістидин [8]. На концентрацію PRL у крові впливають також гормони щитовидної залози. При гіпотиреозі підвищуються концентрації як тиротропіну (ТТГ), так і пролактину [3].

Крім фізіологічних факторів, існують також патологічні фактори, які призводять до гіперпролактинемії. Вони включають захворювання, що спричиняють пошкодження клітин гіпофіза або інших структур центральної нервової системи. До цієї групи входять: новоутворені пухлини (краніофарингіома, менінгіома, аденоми, киста кишені Ратке), запальні стани (лімфоцитарне запалення гіпофіза), операції, травми, опромінення гіпофіза або гіпоталамусової кишки [3], гістіоцитоз X, скроневі артерії запалення, лікворний менінгіт [9], акромегалія, септицемія, хронічна уремія або ідіопатичні фактори. Збільшення секреції лактотропіну в крові також спричинене системними захворюваннями: хронічна ниркова недостатність, цироз печінки, епілепсія, травми та операції на грудях, синдром полікістозу яєчників, псевдовагітність [3], хвороба Кушинга та хвороба Аддісона [10].

За підрахунками, гіперпролактинемія в основному вражає жінок у віці 25-34 років. Поширеність становить 10-90/100 000 осіб. Це також трапляється у чоловіків, але в чотири рази рідше [11, 12].

Ятрогенна гіперпролактинемія може бути викликана неправильним або тривалим прийомом агоністів холінергічних рецепторів, блокаторів дофамінергічних рецепторів, естрогенів, оральних контрацептивів, що містять естрогени, інгібіторів синтезу дофаміну, антигіпертензивних препаратів, антидепресантів, антигістамінних препаратів, антипсихотиків, антиеметиків (метеклоклопрамідів) препарати, що пригнічують дію катехоламінів, нейролептиків, нейропептидів, опіоїдів та їх антагоністів [3, 13].

Вплив гіперпролактинемії на репродуктивну систему жінки

Підвищена концентрація пролактину в сироватці крові викликає багато порушень у роботі статевих залоз. Це призводить до дисбалансу секреції GnRH та LH і, отже, до гіпоестрогенії. Таким чином, це опосередковано викликає дисбаланс ліпідного обміну, остеопороз, атрофічні зміни в сечостатевій системі, збільшення АКТГ та секреції андрогенів надниркових залоз, порушення функції підшлункової залози секреції інсуліну та зменшення синтезу глобуліну, що зв’язує статеві гормони в печінці [ 14]. Підвищений рівень андрогенів погіршує, у свою чергу, розвиток ооцита [15].

Вищевказана дія гормону PRL відображається на клінічному прояві. Найбільш поширені симптоми включають: порушення менструального циклу (нерегулярні цикли кожні шість тижнів і до півроку, аменорея, олігоменорея, гіпоменорея, гіперменорея), скорочені менструальні цикли (поліменорея), передчасна регресія жовтого тіла, передменструальний синдром, ановуляція, знижена лібідо, диспареунія, галакторея, гірсутизм, вугрі, головні болі та порушення зору (з наявністю пролактиноми, переважно макропролактиноми - (діаметр пухлини вище 1 см) [14]. Усі вищезазначені порушення, пов’язані з репродуктивною системою, однозначно показують, що гіперпролактинемія призводить до безпліддя [14].

Діагностика гіперпролактинемії

Для діагностики захворювання береться проба крові з базилічної вени пацієнта або іншого легкодоступного місця. Найкраще проводити обстеження вранці (хоча і не надто рано, оскільки існує можливість збереження високої концентрації після нічного відпочинку) [3, 23, 24]. Оптимальний час - 2-3 години після пробудження. Концентрація пролактину в крові протягом усього менструального циклу коливається в аналогічному діапазоні, і вона може незначно збільшуватися при овуляції [3].

Гіперпролактинемія діагностується, коли концентрація пролактину в крові підвищується вище 25 нг/мл [3]. Ми можемо довести гіперпролактинемію, коли принаймні два результати тесту на концентрацію пролактину в крові є ненормальними або одне випадкове вимірювання перевищує верхню межу норми принаймні в п’ять разів [25].

Норма концентрації пролактину у жінок репродуктивного віку коливається від 3 до 25 нг/мл. У середньому це 8 нг/мл [26]. У вагітних вона зростає приблизно в 10 разів і може досягати навіть 300 нг/мл; у матерів, що годують груддю, воно становить у середньому 50 нг/мл [3, 26].

Дія метоклопраміду, антагоніста дофамінових рецепторів, використовується, серед іншого, для діагностики гіперпролактинемії. Він не використовується для стандартних тестів, а скоріше для діагностики причин гіперпролактинемії [3]. Вводять десять міліграмів метоклопраміду та перевіряють концентрацію PRL у крові. Оцінюють дві проби: через 60 хвилин та через 120 хвилин від прийому препарату. Нормальним результатом тесту після введення препарату є 4-6-кратне підвищення рівня PRL через 60 хвилин [6, 10]. Збільшення, яке перевищує шість разів, означає функціональну гіперпролактинемію. Збільшення рівня PRL менше, ніж у два рази, вимагає подальшої діагностики для оцінки гормональної функції гіпофіза та оцінки поля зору, і це вказує на необхідність проведення магнітно-резонансної томографії області sella turcica [3]. Концентрація пролактину вище 100 нг/мл повинна змусити нас підозрювати аденому гіпофіза [26].

Відомо кілька біологічних форм пролактину: мала форма, велика форма (b-PRL), велика-велика форма (bb-PRL, макропролактин), а також глікозидна та фосфоризована форма [2]. Перший із молекулярною масою приблизно 23,4 кДа є найбільш активною формою PRL. Велика форма містить вторинні та третинні структури, пов'язані між собою, і має молекулярну масу приблизно 50 кДа. Макропролактин (60-100 кДа) є полімером і не характеризується високою біологічною активністю. Остання зі структур - глікозид - має молекулярну масу, подібну до малої форми, 25 кДа, але має меншу біологічну активність [13, 27]. Створення таких структурних форм гормону PRL можливе завдяки альтернативному сплайсингу та процесам модифікації білка після трансляції: протеоліз, гліколіз, фосфорилювання, дезамінування, демінералізація, полімеризація та додавання нових молекул [2].

У вагітних із гіпофізарною аденомою спостерігається загострення симптомів та гіперплазія пухлини внаслідок дії естрогенів. Це стосується макропролактиноми [2]. У випадку мікропролактиноми [34] збільшення розміру пухлини не спостерігалося. Якщо плід достатньо зрілий, щоб вижити поза організмом матері, рекомендується передчасне переривання вагітності, а фармакологічну терапію слід продовжувати в післяпологовому періоді. На початку вагітності з супутніми неврологічними симптомами слід ввести лікування бромокриптином або лізуридом (алкалоїд ріжків). Бромокриптин не є тератогенним і не впливає на розвиток плода. Він діє на підтримку ранньої вагітності. У літературі також можна знайти протилежні думки; згідно з повідомленнями Рьоска та фон Вердера, бромокриптин має незначний ефект у вагітних. Хірургічне втручання рекомендується пацієнтам, у яких фармакотерапія неефективна. На початку вагітності, коли немає реакції на фармакологічне лікування, рекомендується переривання вагітності [37, 38].

Гіперпролактинемія під час менопаузи

Є дані, що гіперпролактинемія в основному вражає молодих жінок у репродуктивному віці. Частота захворювання зменшується з віком. Це викликано зниженням концентрації естрогену і, отже, пригніченням лактотрофної стимуляції клітин. Відсутність специфічних симптомів, що характеризують перебіг захворювання, означає, що гіперпролактинемія не так часто діагностується серед жінок у менопаузі. Рівень PRL у крові також спонтанно знижується у цієї групи жінок [46, 47]. Карунакарен С. та ін. (2011) провели дослідження групи пацієнтів з гіперпролактинемією: вагітних жінок, жінок у менопаузі та чоловіків. Вони показали, що рівень PRL у групі жінок після менопаузи нормалізується частіше, ніж у решті вивчених групах.

Гіперпролактинемія, спричинена гіпофізарною аденомою, здебільшого відзначається у жінок у віці від 20 до 40 років, а не у жінок у менопаузі [48, 49]. Однак бувають випадки, що у пацієнтів, що використовують аденоми ЗГТ, збільшують свої розміри [50]. Дослідження Шимона та співавт. (2014), у свою чергу, показали, що пухлини гіпофіза у жінок в менопаузі мають більші розміри та є більш інвазивними, на відміну від мікроаденоми, діагностованої у молодих пацієнтів. Гіпофізарні аденоми також спричиняють значне збільшення значень PRL в організмі [47].

Подяки

Ми дякуємо професору Кшиштофу Поставському за коментарі, які значно покращили рукопис.