Гіперандрогенемія при синдромі полікістозних яєчників: Дослідження ролі вільного тестостерону та андростендіону в метаболічному фенотипі

Відділ внутрішньої медицини, Відділ ендокринології та метаболізму, Медичний університет Граца, Грац, Австрія, Університетська жіноча лікарня, Гайдельберг, Німеччина

Афілійований відділ внутрішньої медицини, Відділ ендокринології та обміну речовин, Медичний університет Граца, Грац, Австрія

Жіноча лікарня Партнерського університету, Гейдельберг, Німеччина

Партнерський відділ акушерства та гінекології Медичного університету Граца, Грац, Австрія

Елізабет Лерхбаум,
Верена Швец,
Томас Рабе,
Альбрехт Джуліані,
Барбара Обермайер-Пітч

Цифри

Анотація

Об’єктивна

Оцінити зв'язок між андростендіоном, тестостероном та вільним тестостероном та метаболічними порушеннями при синдромі полікістозу яєчників.

Методи

Ми проаналізували зв'язок між андростендіоном, тестостероном та вільним тестостероном та метаболічними параметрами у дослідженні поперечного перерізу, що включає 706 синдром полікістозу яєчників та 140 здорових жінок, що відповідають ІМТ. Жінки з синдромом полікістозних яєчників були розділені на 4 групи: нормальний андростендіон і нормальний вільний тестостерон (NA/NFT), підвищений андростендіон і нормальний вільний тестостерон (HA/NFT), нормальний андростендіон і підвищений вільний тестостерон (NA/HFT), підвищений андростендіон і вільний тестостерон (HA/HFT).

Результати

Ожиріння визначали як ІМТ ≥30 кг/м 2, а надмірна вага - ІМТ 25–29,9 кг/м 2. ІР оцінювали за допомогою оцінки гомеостатичної моделі - резистентність до інсуліну (HOMA-IR) і припускали, що рівень> 2,5. Кількісний індекс перевірки чутливості до інсуліну використовували для оцінки чутливості до інсуліну [19]. Далі ми розрахували індекс чутливості до інсуліну - Matsuda як індекс чутливості до інсуліну, який відображає складену оцінку чутливості до печінки та м’язів до інсуліну, визначену за даними OGTT (індекс Matsuda = 10000/√ ((глюкоза натще × інсулін натще) × (глюкозаOGTTmean × insulinOGTTmean) )) [20]. Було показано, що індекс Мацуди досить добре корелює з оцінками чутливості до інсуліну всього тіла, що визначаються глюкозним затискачем [21]. Далі ми розрахували індекс перорального розподілу як складний показник функції β-клітин (Δінсулін0-30/Δглюкоза0-30x1/інсулін натще).

Предіабет та цукровий діабет 2 типу (T2DM) були визначені відповідно до Американської діабетичної асоціації [22]. РС було визначено Національною освітньою програмою з холестерину та Панеллю лікування дорослих-III у жінок, що мають щонайменше три з наступних критеріїв: окружність талії> 88 см, холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) 150 мг/дл, підвищений АТ (систолічний > 130 мм рт. Ст., Діастолічний> 85 мм. Рт. Ст. І підвищена глюкоза натще (> 110 мг/дл) або поширений T2DM.

Біохімічні аналізи

Всі статистичні процедури виконувались із SPSS версії 21 (SPSS Inc., Чикаго, Іллінойс, США). Значення р 2, надмірна вага та ожиріння становило 55,7%, 20,1% та 24,1% у жінок при СПКЯ та 59,8%, 22,8% та 17,3% у здорових осіб контролю (р = 0,234).

Гіперандрогенія була присутнім у 85,6%, порушення менструального циклу у 85,5% та PCO у 56,8% жінок СПКЯ відповідно. Ми виявили гіперандрогенію та порушення менструального циклу та PCO у 50,6%, гіперандрогенію та порушення менструального циклу у 32,9%, гіперандрогенію та PCO у 6,8%; та порушення менструального циклу та СПК у 9,8% жінок СПКЯ відповідно.

Кореляційні аналізи андрогенів з клінічними та біохімічними змінними наведені в таблиці 1. При аналізі лінійної регресії зв'язок вільного тестостерону з голодом та інсуліном на 2 години, індексом Мацуди, HbA1c та холестерином ЛПВЩ залишалася значною, тоді як зв'язок з іншими метаболічними параметрами втратили значення. Більше того, зв'язок між тестостероном та діастолічним АТ та загальним холестерином залишався значним, тоді як інші асоціації втрачали значення при багаторазовому аналізі лінійної регресії. При використанні андростендіону як незалежної змінної при багаторазовому аналізі лінійної регресії всі асоціації (крім оцінки Феррімана-Галлвея) втратили значення.

Групи андрогенів

Клінічні та біохімічні характеристики жінок СПКЯ за групами андрогенів наведені в таблиці 2. У моделях, скоригованих на вік та ІМТ, зв'язок між групами андрогенів та глюкозою 2 год (р = 0,049), HbA1c (р = 0,003), інсулін натще (p = 0,029), інсулін 2 год (p = 0,029), AUCins (p = 0,015), HOMA-IR (p = 0,004), індекс Мацуди (p = 0,004), TG (p = 0,010), загальний холестерин ( p = 0,001), а холестерин ЛПВЩ (p = 0,015) залишався значущим, тоді як інші асоціації між групами андрогенів та метаболічними параметрами втратили значущість.

Аналіз потужності виявив потужність> 99% для виявлення статистично значущої різниці для всіх незалежних пов'язаних змінних, крім загального холестерину (потужність 87,7%).

ІЧ, переддіабет/T2DM та MetS

Бінарний логістичний регресійний аналіз з використанням ІР, переддіабету/T2DM та МС як залежних змінних показаний на рисунку 1. Пов’язка ІЧ із HA/HFT залишалася стабільною (p = 0,007), але послаблювалась для NA/HFT після додаткової корекції ІМТ. Результати були послаблені після додаткової корекції ІМТ для переддіабету/T2DM (p = 0,067) та MS (p> 0,100).

АБО з 95% ДІ на інсулінорезистентність, переддіабет/цукровий діабет 2 типу та метаболічний синдром за групами андрогенів (NA/NFT n = 354, HA/NFT n = 179, NA/HFT n = 65, HA/HFT n = 108). # р-значення 0,100). Ми не виявили значущої асоціації андростендіону/вільних тестостеронових співвідношень з переддіабетом/T2DM при багатофакторному аналізі (дані не наведені).

Метаболічні параметри згідно з андростендіоном/вільними тестостероновими співвідношеннями у жінок СПКЯ. Для порівняння між групами використовували ANOVA та загальну лінійну модель з урахуванням віку та ІМТ. (квартиль 1 n = 176, квартиль 2 n = 177, квартиль 3 n = 177, квартиль 4 n = 176). Рисунок 2a: 2 години рівня глюкози у жінок СПКЯ за антростендіоном/вільними тестостероновими співвідношеннями (сировина: p Рисунок 3. Ризик метаболічних порушень за андростендіоном/вільними тестостероновими квартилами.

АБО з 95% ДІ на інсулінорезистентність та метаболічний синдром згідно з андростендіоном/вільними тестостероновими коефіцієнтами (квартиль 1 n = 176, квартиль 2 n = 177, квартиль 3 n = 177, квартиль 4 n = 176). # р-значення Таблиця 3. Клінічні та біохімічні характеристики жінок СПКЯ за андростендіоном/вільними тестостероновими співвідношеннями квартилів.

Обговорення

Це перше дослідження, яке демонструє, що високе співвідношення андростендіону/вільного тестостерону пов'язане з корисним метаболічним профілем у жінок СПКЯ. Крім того, жінки СПКЯ з підвищеним рівнем вільного тестостерону мають підвищений метаболічний ризик, тоді як жінки СПКЯ з ізольованим підвищенням рівня андростендіону мають подібний ризик, як жінки СПКЯ без гіперандрогенемії. Наші результати є певною мірою на відміну від нещодавнього дослідження, яке показало, що жінки СПКЯ з підвищеним рівнем андростендіону мають несприятливий метаболічний фенотип [12]. Хоча дослідження має кілька сильних сторін, включаючи вимірювання андрогенів за допомогою тандемної мас-спектрометрії, одним з обмежень є той факт, що через малий обсяг вибірки (n = 86) усі жінки з підвищеним тестостероном також мали підвищений рівень андростендіону. Тому автори не змогли проаналізувати підгрупу жінок СПКЯ з нормальним андростендіоном та підвищеним тестостероном (NA/HT). Крім того, середній ІМТ у цих жінок СПКЯ становив 32 кг/м 2, і, отже, набагато вище, ніж у нашій когорті.

Оскільки андростендіон також виробляється у значних кількостях наднирковими залозами, варто зазначити, що андрогени яєчників та надниркових залоз можуть мати протилежний вплив на масу тіла та метаболізм інсуліну у жінок із СПКЯ [30], [31], [32]. Деякі з нас продемонстрували у великій когорті жінок СПКЯ, що жінки з гіперандрогенією надниркових залоз, як вказує підвищений рівень DHEAS, мають більш сприятливий метаболічний профіль у порівнянні з жінками з гіперандрогенією яєчників, що визначається підвищеним вмістом вільного тестостерону [16]. Високе співвідношення DHEAS/вільного тестостерону або DHEAS/загального тестостерону пов'язане зі сприятливим метаболічним фенотипом у жінок СПКЯ [16], [33].

Ми виявили незначні суттєві відмінності щодо метаболічного фенотипу жінок із СПКЯ з НА/НФТ та ГА/НФТ порівняно зі здоровими жінками, що відповідають ІМТ. Це узгоджується з попередніми дослідженнями, які свідчать про те, що жінки, які страждають СПКЯ без гіперандрогенемії, мають метаболічний ризик, який порівнянний із здоровими жінками, що відповідають ІМТ [37]. Тим не менше, поширеність ІР була вищою у жінок СПКЯ з НА/НФТ та HA/НФТ порівняно з контролем, який вказував, що жінки СПКЯ без підвищеного рівня вільного тестостерону також зазнають ризику метаболізму, але в меншій мірі. Хоча рівень андростендіону та вільного тестостерону був нижчим у контрольних жінок, ми виявили більш високе співвідношення андростендіон/вільний тестостерон, що ще більше підтверджує гіпотезу про потенційну захисну роль високого співвідношення андростендіону/вільного тестостерону. В цілому, наші результати чітко вказують, що жінки СПКЯ з підвищеним рівнем вільного тестостерону та низьким співвідношенням андростендіону/вільного тестостерону становлять групу високого ризику, яка потребує ретельного метаболічного спостереження та інтенсивного лікування, включаючи втручання у спосіб життя.

Ми мали на меті вивчити зв'язок різних андрогенів з метаболічними порушеннями при СПКЯ, але ми не досліджували взаємозв'язок між андростендіоном та підвищенням вільного тестостерону, а також його співвідношення з безпліддям. Слід підкреслити, що безпліддя є головним аспектом СПКЯ, і недавнє дослідження Легро та співавт. [38] продемонстрували, що існують ефективні стратегії, такі як лікування летрозолом, що покращує овуляцію, а також рівень народжуваності у жінок, уражених СПКЯ. Оскільки жінки СПКЯ у різних підгрупах андрогенів різняться щодо свого метаболічного фенотипу, а метаболічні порушення також пов’язані зі зниженням фертильності [39], майбутні дослідження також повинні зосередитись на зв’язку різних андрогенів з ризиком безпліддя, а також на можливому впливі різних андрогени щодо лікування безпліддя.

Одним обмеженням нашого дослідження є спостережливий характер, який не дає остаточних висновків щодо потенційної причинної ролі різних андрогенів у розвитку метаболічних порушень. По-друге, ми не вимірювали рівні андрогену за допомогою мас-спектрометрії, яка вважається золотим стандартом при вимірюванні концентрації андрогену у жінок [40]. Однак, зважаючи на те, що вимірювання рівнів андрогену є неточними в нашій когорті, наші результати можуть замінити, аніж переоцінити спостережувану зв'язок між концентрацією андрогену та метаболічними порушеннями. Далі, дані ліпометрії були доступні лише для підгрупи пацієнтів та контрольних груп. Сильними сторонами нашого дослідження є великий обсяг вибірки жінок СПКЯ, а також детальна метаболічна характеристика, включаючи рівні глюкози та інсуліну, отримані в результаті пероральних тестів на толерантність до глюкози. Таким чином, ми змогли проаналізувати всі відповідні підгрупи жінок СПКЯ.

Ми представляємо докази того, що жінки СПКЯ з підвищеним рівнем вільного тестостерону мають несприятливий метаболічний профіль у порівнянні з жінками СПКЯ з нормальним рівнем вільного тестостерону. Крім того, вищий коефіцієнт андростендіону/вільного тестостерону був незалежним чином пов'язаний із корисним метаболічним профілем порівняно з жінками СПКЯ з нижчим співвідношенням андростендіон/вільний тестостерон. Таким чином, наше дослідження підтримує сучасну концепцію, яка передбачає незалежний негативний вплив вільного тестостерону на метаболічний фенотип жінок СПКЯ. Однак не виявлено, що рівні андростендіону негативно впливають на метаболічний фенотип, але можуть мати певний сприятливий ефект, на що вказує зворотна зв'язок співвідношення андростендіону/вільного тестостерону з метаболічними порушеннями та вищий коефіцієнт андростендіону/вільного тестостерону, який спостерігається при ІМТ відповідні контрольні жінки. Подальші дослідження, що включають великий обсяг вибірки СПКЯ та контрольних жінок, що відповідають ІМТ, з використанням мас-спектрометрії необхідні для з'ясування ролі різних андрогенів у метаболічному фенотипі жінок СПКЯ.

Внески автора

Задумав та спроектував експерименти: EL BO AG. Виконував експерименти: EL VS AG. Проаналізовано дані: EL VS TR. Внесені реагенти/матеріали/інструменти аналізу: BO. Написав папір: EL VS TR AG BO.