Еволюція ролі дієти у ризику та прогресуванні раку передміхурової залози

Адель Кайзер

1 Відділення променевої онкології, ун-т. медичної школи Меріленда, Балтимор, США

Крістофер Хаскінс

1 Відділення променевої онкології, ун-т. медичної школи Меріленда, Балтимор, США

Мохумад М. Сіддікі

2 Відділення урології, кафедра хірургії, ун-т. медичної школи Меріленда, Балтимор, США

4 Медичний центр у справах ветеранів Балтімора, м. Балтимор, США

Аріф Хуссейн

3 Кафедра медицини та Університет штату Меріленд Грінебаум, Комплексний онкологічний центр, Університет. медичної школи Меріленда, Балтимор, США

4 Медичний центр у справах ветеранів Балтімора, м. Балтимор, США

Крістофер Д’Адамо

5 Кафедра сімейної та громадської медицини, Університет. медичної школи Меріленда, Балтимор, США

Анотація

Мета огляду:

Цей огляд досліджує обґрунтування дієтичних втручань при раку передміхурової залози шляхом узагальнення поточної бази даних та біологічних механізмів участі дієти у захворюваності та прогресуванні захворювання.

Останні висновки:

Останні дані ще більше підтвердили зв'язок між резистентністю до інсуліну та раком передміхурової залози з оцінкою гомеостатичної моделі інсулінорезистентності (HOMA-IR). Дані також показують, що навколопростатні адипоцити сприяють екстракапсулярному розширенню раку передміхурової залози за допомогою хемокінів, забезпечуючи тим самим механістичне пояснення зв'язку, що спостерігається між ожирінням та раком високого ступеня. Що стосується терапевтичних засобів, то гіперінсулінемія може бути причиною стійкості до інгібіторів PI3K при лікуванні раку простати, що призводить до нових досліджень, що поєднують ці препарати з кетогенними дієтами.

Короткий зміст:

Враховуючи нещодавно доступні дані щодо інсулінорезистентності та впливу адипокіну на рак передміхурової залози, слід додатково вивчати дієтичні стратегії, спрямовані на метаболічний синдром, діабет та ожиріння. При терапії, орієнтованій на макроелементи, при таких втручаннях слід віддавати перевагу дієтам з низьким вмістом вуглеводів/кетогенів через їх чудовий вплив на втрату ваги та метаболічні параметри та обнадійливі клінічні дані. Інші поживні речовини, включаючи каротиноїд лікопін, який міститься у найвищих концентраціях у помідорах, також можуть відігравати певну роль у профілактиці та прогнозуванні раку передміхурової залози за допомогою додаткових метаболічних механізмів. Взаємодія між генетикою, дієтою та раком передміхурової залози є сферою, що формується, що може допомогти оптимізувати терапевтичну дієтичну реакцію в майбутньому за допомогою персоналізації.

Вступ

Хвороби метаболізму та рак простати

Кілька досліджень вивчали вплив різних компонентів метаболічного синдрому та їх вплив на рак передміхурової залози. Дані зменшення дутастеридом випадків раку передміхурової залози (REDUCE) виявили сильний зв’язок між метаболічним синдромом та частотою розвитку раку передміхурової залози високого ступеня [12]. У цьому дослідженні 8122 чоловіки були рандомізовані на плацебо або дутастерид після негативної біопсії простати. Потім пацієнти проходили біопсію у 2 та 4 роки, реєстрували ІМТ, гіпертонію, гіперхолестеринемію та фактори ризику діабету. Результати дослідження показали, що наявність 3 або більше компонентів метаболічного синдрому суттєво асоціюється з підвищеним ризиком розвитку раку передміхурової залози високого ступеня (АБО 1,94, р = 0,017).

Ожиріння також пов'язане з прогресуванням раку простати. У дослідженні 565 чоловіків з Канади у чоловіків, які проходили активне спостереження, було встановлено 50% збільшення прогресування раку передміхурової залози з кожним збільшенням ІМТ на 5 балів понад 25 [7]. Мета-аналіз продемонстрував, що ожиріння особливо асоціювалося з підвищеним ризиком агресивного раку передміхурової залози (RR 1,14, 95% ДІ: 1,04 - 1,25) [17]. Що стосується гіперхолестеринемії, дані проспективного дослідження CLUE II показали нижчий рівень захворюваності на рак передміхурової залози високого ступеня із низьким вмістом загального холестерину (240 мг/дл) серед чоловіків із підвищеним ІМТ (HR 0,36, p -0,02) [18]. .

Гормональні механізми при раку простати

Клітини раку передміхурової залози, як і багато пухлин, часто мають порушення регуляції на шляху PI3k-AKT-mTOR і, як було показано, зазнають апоптозу під час гальмування mTOR [27]. Отже, інгібування mTOR, обмежуючи секрецію та зв'язування інсуліну за допомогою дієтичної терапії, або блокуючи передачу сигналів через фармакотерапію, представляє перспективний шлях для майбутніх методів лікування.

Механізми обміну речовин при раку передміхурової залози

Механізми канцерогенезу та прогресування захворювання при раку передміхурової залози повинні бути вивчені з розумінням унікальних метаболічних особливостей нормальних, диференційованих клітин простати. На відміну від більшості тканин людського тіла, тканини передміхурової залози є насамперед гліколітичними, а не окислювальними. Насправді окисне фосфорилювання порушується на початковому рівні надмірною експресією транспортера, що регулюється цинком/регульованим залізом транспортером (ZIP1), що викликає високу концентрацію цинку в нормальних клітинах і подальше інгібування m-аконітази, ферменту в цикл трикарбонової кислоти (ТСА). Інгібування m-аконітази запобігає перетворенню цитрату в ізоцитрат, щоб забезпечити більшу концентрацію цитрату в простатичній рідині. Трансформація в ракові фенотипи передбачає початковий перехід до окисного фосфорилювання внаслідок втрати активності ZIP1 і, отже, пригнічення цинку m-аконітази [28,29] .

Теоретично вплив інсулінорезистентності на рак передміхурової залози відбувається через декілька потенційних механізмів. Гіперінсулінемія та резистентність до інсуліну можуть збільшити ризик раку передміхурової залози за рахунок збільшення IGF-1 за рахунок зменшення зв'язуючого IGF білка-1 [30]. Як HOMA-IR, так і співвідношення інсулін-глюкоза асоціюються з підвищеним ризиком раку простати. Крім того, раки вищого класу мають більше рецепторів інсуліну, ніж пухлини нижчого класу [31], що вказує на можливе пояснення несприятливого впливу T2DM на більш розвинені пухлини.

Що стосується ожиріння, останні дані свідчать про те, що обсяг передміхурової жирової клітковини (PPFV) позитивно корелює з більшим ризиком розвитку високоякісного раку і може бути важливішим за ІМТ як прогностичний показник. У голландському дослідженні 932 пацієнтів, які отримували променеву терапію від раку передміхурової залози T1-3N0M0, вищий PPFV асоціювався з більшим ризиком переховувати рак Глісона 8-10, хворобою T3 або мати початкові PSA> 10 нг/мл (p [32 Крім того, дослідники з Шотландії продемонстрували, що кількісне визначення PPFV передбачає відповідь на ADT незалежно від ІМТ.В їх аналізі PPFV був значно вищим у пацієнтів, у яких розвинувся резистентний до кастрації рак простати, порівняно з тими, хто підтримував стійку відповідь на ADT (середній PPFV 37,9 см 3 проти 16,1 см 3 відповідно; p [** 33]. Останні дані демонструють, що навколопростатні адипоцити підтримують спрямовану міграцію клітин раку передміхурової залози шляхом секреції хемокіну CCL7 [** 34]. CCL7, що продукується адипоцитами, дифузує в периферичну зону передміхурової залози та сприяє міграції пухлинних клітин Ожиріння призводить до підвищеної секреції CCL7 та надпростатичного розширення пухлини.

Епігенетичний вплив харчових метаболітів

Недавні дослідження пов’язують метаболіти з прямими епігенетичними змінами, включаючи ремоделювання хроматину, метилювання ДНК та модифікацію гістону [43]. Ці індуковані зміни можуть навіть передаватися нащадкам як стабільні моделі генетичної експресії [43]. Гістонові деацетилази змінюють регуляцію генів, і висока активність асоціюється із злоякісними захворюваннями, включаючи високу експресію при раку передміхурової залози, і корелює з гіршими клінічними результатами [44]. Отже, фармакологічні інгібітори гістондеацетилази (HDACi) нещодавно були перспективним доповненням до потенційних терапевтичних цілей, хоча жоден з них не просунувся після клінічних випробувань раку передміхурової залози фази II через незначний клінічний ефект, зафіксований на сьогодні [45,46]. Проте інгібітори HDAC становлять перспективну область подальших досліджень. Недавні дослідження показують, що бета-гідроксибутират (BHB), кетонове тіло, яке циркулює на фізіологічних рівнях при дієтичному кетозі, є HDACi класу I, зменшуючи окислювальний стрес за рахунок репресії генів у мишей [47], хоча ефективність цього механізму конкретно не була продемонстровано в клітинних лініях простати. Інгібування HDAC за допомогою дієтичних метаболітів залишається ще одним методом, за допомогою якого терапія раку може поєднуватися з дієтою.

Невеликі молекули в їжі, включаючи широкий спектр мікроелементів, таких як куркумін у спеції куркума, сульфорафан у паростках брокколі та ресвератрол у червоному вині, також викликають епігенетичні зміни, які можуть принести користь здоров’ю [48]. Лікопен, найбільш ретельно вивчений мікроелемент, що стосується профілактики та прогнозу раку передміхурової залози, обговорюється далі.

Дієтичні втручання

Історія дієтичних маніпуляцій при терапії раку налічує більше століття, і перші опубліковані дослідження, що намагаються вплинути на ріст пухлини, були проведені на початку 20 століття в Німеччині [49]. З тих пір було проведено багато спостережних та клінічних досліджень, що демонструють стійкі зв'язки між дієтою та раком. Ми представляємо дані як щодо макроелементів (низьковуглеводні та кетогенні дієти), так і щодо мікроелементів (лікопін) для профілактики та лікування раку простати.

Втручання макроелементів

Загальновідомо, що обмеження калорій знижує циркулюючий інсулін і зменшує інсулінорезистентність [50]. Це може бути одним із механізмів, за допомогою якого обмеження калорій приносить користь онкологічним пацієнтам, особливо тим, у кого підвищений ІМТ. З низьким вмістом вуглеводів або з дуже низьким вмістом вуглеводів/відносно низьким вмістом білка кетогенні дієти також можуть знизити рівень циркулюючого інсуліну. Принаймні у двох клінічних випробуваннях було перевірено чутливість до інсуліну, порівнюючи дуже низький вміст вуглеводів з дієтами з низьким вмістом жиру, і обидва показали значне покращення чутливості до інсуліну в групах з низьким вмістом вуглеводів [51,52]. Крім того, найновіший мета-аналіз клінічних випробувань з низьким вмістом вуглеводів з низьким споживанням вуглеводів, правильно визначеним як менше 20% споживання калорій, продемонстрував більшу чистоту втрати ваги при втручаннях з низьким вмістом вуглеводів [53]. Ці результати свідчать про те, що загальне обмеження калорій, а точніше, обмеження вуглеводів, може принести користь хворим на рак через зменшення сигналізації про інсулін.

Кетогенна дієта є підгрупою ширшого класу дієт з низьким вмістом вуглеводів. Кетогенні дієти - це дієти з дуже низьким вмістом вуглеводів, з низьким вмістом білка та з високим вмістом жиру, що відрізняються індукцією кетозу, що визначається як наявність кетонових тіл у крові. Класична реалізація кетогенної дієти складається з цільового співвідношення 4 до 1 споживання калорій від жиру до комбінованих вуглеводів плюс білка. Однак це співвідношення може не бути необхідним для деяких осіб, і включення підвищених середньоланцюгових тригліцеридів, часто одержуваних з олій горіхів кокосового або макадамії, як вважають, сприяє кетогенезу при менших співвідношеннях споживання жиру порівняно з комбінованими вуглеводами та білками.

Хоча моделі тварин на протязі багатьох років припускають, що споживання вуглеводів може збільшити початок та ріст ракових захворювань [49,54,55], прогресивна технологія в даний час виявляє численні механізми, за допомогою яких маніпулювання метаболізмом раку за допомогою обмеження вуглеводів може впливати на результат [56-59]. Одне дослідження продемонструвало потенціал цієї стратегії, в якій кастровані миші, які харчувалися дієтою з низьким вмістом вуглеводів, продемонстрували статистично значуще зменшення обсягу пухлини раку передміхурової залози порівняно з мишами, які харчувалися західною дієтою [60] .

Кетоз може запропонувати унікальні переваги у профілактиці та прогнозуванні раку, що перевищують обмеження вуглеводів. Кетоз викликає багато фізіологічних змін, які можуть бути використані для терапевтичної вигоди. Історична робота в Університеті Джона Хопкінса вперше застосувала кетогенну дієту для лікування рефрактерної дитячої епілепсії у 1920-х рр. Із приголомшливими результатами [61]. Ранні роботи були підтверджені в обширних клінічних дослідженнях протягом багатьох років, систематичні огляди та мета-аналіз демонстрували ефективність кетогенної дієти для цього стану [62]. В даний час триває низка клінічних випробувань на основі кетогенної дієти у кількох станах захворювання, включаючи епілепсію дорослих, метаболічний синдром, цукровий діабет II типу, хворобу Альцгеймера та рак.

Особливо важливе значення для раку та механізмів, описаних раніше, кетогенна дієта знижує інсулін, що призводить до зниження регуляції онкогенних сигнальних шляхів, зменшує циркулюючу глюкозу, що призводить до зменшення вироблення біомаси пухлини, та збільшує кетонові тіла з прямим інгібуванням HDAC [38,47,63]. У світлі цих багатообіцяючих механізмів не дивно, що кетогенна дієта виявилася ефективною як допоміжний засіб для численних видів раку в клінічних дослідженнях, включаючи рак яєчників, ендометрія, підшлункової залози та легенів [64,65]. Хоча в даний час існують обмежені клінічні дослідження, що оцінюють результати кетогенної дієти серед хворих на рак передміхурової залози, нещодавній огляд показав, що антикахектичні властивості кетонів можуть бути корисними як допоміжне лікування [66]. В даний час кетогенна дієта оцінюється для хворих на рак передміхурової залози під активним наглядом (NCT02194516).

Занепокоєння щодо високого вмісту жиру в кетогенних дієтах, як правило, невиправдане, оскільки систематичний огляд та мета-аналіз показали, що споживання жиру не є фактором ризику для збільшення захворюваності або летальності на рак передміхурової залози [67]. Хоча нещодавнє доклінічне дослідження, що вивчало вплив дієти з високим вмістом жиру на мишачій моделі раку передміхурової залози, показало підвищений ризик метастазів [68], всі миші в дослідженні набирали вагу і отримували 21% калорій із вуглеводів. Ця величина значно перевищує кількість вуглеводів, дозволену при кетогенних або низьковуглеводних/модифікованих втручаннях Аткінса [69]. Більше того, на відміну від набору ваги, який спостерігали миші при дієті з високим вмістом жирів, дослідження на людях з низьким вмістом вуглеводів та кетогенних дієт рівномірно призвели до втрати ваги, і в цілому перевершували дієти з низьким вмістом жиру [70]

Втручання мікроелементами

Харчовий прийом та концентрація циркулюючого лікопіну, червонопігментованого каротиноїду, що міститься в томатах та кавунах, пов’язані з меншою частотою та агресивністю раку передміхурової залози. Нещодавній систематичний огляд та мета-аналіз кількох великих спостережних досліджень [* 71] показав зниження ризику на 12% як при споживанні, так і при концентрації лікопіну, з лінійним співвідношенням доза-відповідь між зниженням ризику на 1% для кожних 2 мг лікопіну споживаний. Хоча втручання лікопіну серед хворих на рак передміхурової залози в даний час обмежене і не є настільки обнадійливим [72], споживання лікопіну може принести користь чоловікам із ризиком раку передміхурової залози через безліч взаємодоповнюючих механізмів, за допомогою яких ця поживна речовина може відігравати роль у раку.

Лікопен має потужні антиоксидантні властивості, запобігає пошкодженню ДНК, пригнічує проліферацію та ріст пухлинних клітин та опосередковує зупинку клітинного циклу [73]. Крім того, було показано, що лікопін пригнічує передачу сигналів IGF-1 [74] та зменшує обмін холестерину [75]. Ефекти лікопіну, що знижують рівень ЛПНЩ, були підтверджені в клінічних випробуваннях на людях, включаючи систематичний огляд та метааналіз [76] втручань з лікопіном. Слід зазначити, що механізм, за допомогою якого лікопен знижує рівень ЛПНЩ, відрізняється від статинових препаратів, забезпечуючи тим самим інший варіант для пацієнтів із непереносимістю статинів. Цікаво, що недавнє дослідження виявило зв'язок між варіантами гена SETD7 і концентраціями лікопену в сироватці після стандартизованої дієти. Як концентрація лікопіну, так і SETD7 були незалежно пов'язані з раком передміхурової залози, що свідчить про потенційну взаємодію між дієтою, експресією генів та частотою та прогресуванням раку передміхурової залози [77]. .

Обмеження доступних даних

Хоча моделі на тваринах та клінічні дані, що демонструють поліпшені результати метаболізму за допомогою низьковуглеводних та кетогенних дієт, є обнадійливими, враховуючи все більш визнану роль метаболічних факторів, що сприяють раку передміхурової залози, необхідні додаткові клінічні дослідження. Поточні клінічні випробування (NCT02194516,> NCT03679260) серед хворих на рак передміхурової залози, що перебувають під активним наглядом, повинні надати більш прямі докази щодо переваг дієт з низьким вмістом вуглеводів/кетогенних речовин. Додаткові дослідження, що вивчають інші форми дієтичного втручання, можуть надати додаткові дані (> NCT00082732,> NCT01802346 та> NCT01238172).

Подібним чином, хоча дані систематичних оглядів та метааналізів як спостережливих, так і клінічних досліджень лікопіну також дуже підбадьорюють, потрібні додаткові клінічні дослідження, щоб остаточно зрозуміти потенційні відмінності між лікопіном, втручаннями з томатними продуктами та томатними продуктами як компонентом здорового способу харчування.

Хоча основна увага в цьому огляді була зроблена на двох дієтичних втручаннях із налагодженим метаболічним впливом, інші дієти та дієтичні компоненти продемонстрували захисні ефекти проти раку простати. Ці стратегії включають, але не обмежуючись ними, середземноморську дієту [78], каву (з кофеїном та без кофеїну) [79] та зелений чай [80] .

Висновок та подальші напрямки

Ключові моменти

Перистатичні адипоцити сприяють екстракапсулярному розширенню раку передміхурової залози за допомогою хемокінів, забезпечуючи механістичний зв’язок між ожирінням та прогресуванням раку простати.

Обсяг передміхурової жирової тканини передбачає відповідь на терапію андрогенної депривації.

Стійкість до інгібіторів PI3K може бути спричинена гіперінсулінемією та потенційно запобігати одночасному введенню кетогенної дієти.

Лікопен впливає на рак передміхурової залози шляхом інгібування IGF-1, з ефектами, модульованими на рівні експресії гена.

Дієтичні втручання з низьким вмістом вуглеводів можуть мати позитивний вплив на рак передміхурової залози через вплив на компоненти метаболічного синдрому.

Подяки:

Частина часу AH була підтримана нагородою за оцінку заслуг від Міністерства у справах ветеранів США (I01 BX000545). Частина часу МС була підтримана нагородою Міністерства оборони за розробку ідей (PC150408)

Виноски

Розкриття інформації: AH працював у Дорадчій раді або в якості консультанта Bristol-Myers-Squibb, Novartis, Bayer, AstraZeneca та Pfizer, а також доповідачем Французького фонду