Століття ендокринного суспільства: гени та гормони при ожирінні… або як ожиріння зустрічається з ендокринологією

Мануель Тена-Семпер, Століття ендокринного суспільства: гени та гормони при ожирінні… або як ожиріння зустрічалося з ендокринологією, Ендокринологія, том 157, випуск 3, 1 березня 2016 року, сторінки 979–982, https://doi.org/10.1210/en .2016-1058

ендокринне

Немає сумнівів, що ожиріння є складним, багатогранним хронічним захворюванням з різними етіологічними факторами (6), включаючи генетичні та ендокринні компоненти (7). Однак важливий ендокринний вимір ожиріння, який сьогодні є загальновизнаним, не був таким очевидним для наукової спільноти лише кілька десятиліть тому. Дійсно, довгий час ожиріння (просто) розглядалося як поведінкова проблема, при якій відсутність достатньої сили волі робила постраждалих людей гіперфагічними і, отже, надмірною вагою. Як такі, патофізіологічні механізми ожиріння не представляли великого інтересу для ендокринологів. Не менш важливим є також те, що гормональний контроль маси тіла активно не досліджувався ендокринними фізіологами.

Переломний момент для зв’язку гормонів та ожиріння, ймовірно, настав у 1950–1960-х рр., Коли перші генетичні (гризунові) моделі ожиріння стали доступними для експериментальних досліджень (8). Слід зазначити, що ці моделі виникли спонтанно під час розгорнутих стратегій розведення в таких закладах, як Лабораторія Джексона, де вперше були отримані лінії мишей ob/ob (у 1950 р.) Та db/db (у 1965 р.) (10)., та Лабораторія порівняльної патології Теодора та Лоїс Цукерів, де жирова (фа) ознака спонтанно з’явилася у штаму 13M, який породив щура Цукера (11). Ці природні мутанти передували генерації вишуканих генетично сконструйованих гризунів на кілька десятиліть, але виявилися надзвичайно важливими для розкриття нейроендокринних основ контролю ваги тіла та ожиріння. Цікаво, однак, більша частина початкової характеристики цих моделей була спрямована на картографування хромосомного розташування генетичного дефекту, що веде до фенотипу ожиріння (8), та характеристику метаболічного фенотипу деяких мутантів (наприклад, вираженої гіперліпемії але нормальна глікемія щурів Цукера) (11–13). Це додатково ілюструє відсутність ендокринної спрямованості досліджень ожиріння протягом цих початкових років.

Зрештою, визнання фенотипів ожиріння та діабету цих генетичних моделей відкрило шлях для цікавих ендокринних досліджень, в яких спочатку переважав аналіз взаємозв'язку між функціональністю інсуліну та ожирінням. Це добре проілюстровано в опублікованій в 1972 році в Ендокринології праці Лоїс М. Цукер та Гаррі Н. Антоніадес, яка використовувала жирову щура Цукера для оцінки змін рівня інсуліну та функціональних можливостей під час розвитку ожиріння та дотримання дієти (дієта) ) маніпуляція (14). Як заявили автори, "Статус та функціональна активність сироваткового інсуліну у цих тварин представляє великий інтерес як для дорослих із ожирінням, так і щодо етіології ожиріння". Ця робота дійшла висновку, що «... ступінь ожиріння ... корелює з підвищенням рівня інсуліну в сироватці крові, вказуючи на причинно-наслідковий зв'язок, [вказуючи] на те, що ожиріння передує гіперінсулінемії». Таким чином, задовго до того, як навіть запідозрили молекулярний субстрат для фенотипу ожиріння щура Цукера, ця основна робота наголосила на ендокринному вимірі ожиріння та одному з основних метаболічних ускладнень, а саме на резистентність до інсуліну (див. Рисунок 1).

Вибрані «Столітні документи» були одними з перших, хто надав детальну характеристику ключових аспектів гормонального фенотипу генетичних моделей ожиріння, таких як щур Цукера та миша об/об. Ці дослідження, проведені задовго до того, як було розпочато розкриття молекулярної основи ожиріння і вперше було виявлено жировий гормон лептин, сприяли підкреслення ендокринного виміру ожиріння та деяких його супутніх захворювань, таких як резистентність до інсуліну (див. Цукер та Антоніадес [14]) та порушення репродуктивної функції (Swerdloff et al [23]). Ці новаторські дослідження створюють основу для подальших значних проривів у нашому розумінні того, як вага тіла та енергетичний гомеостаз регулюються численними (нейро) гормональними сигналами, обурення яких може пояснити (деякі форми) ожиріння та його ускладнення.

Обрані «Столітні документи» були одними з перших, хто надав детальну характеристику ключових аспектів гормонального фенотипу генетичних моделей ожиріння, таких як щур Цукера та миша об/об. Ці дослідження, проведені задовго до того, як було розпочато розкриття молекулярної основи ожиріння і вперше було виявлено жировий гормон лептин, сприяли підкреслення ендокринного виміру ожиріння та деяких його супутніх захворювань, таких як резистентність до інсуліну (див. Цукер та Антоніадес [14]) та порушення репродуктивної функції (Swerdloff et al [23]). Ці новаторські дослідження створюють основу для подальших значних проривів у нашому розумінні того, як вага тіла та енергетичний гомеостаз регулюються численними (нейро) гормональними сигналами, обурення яких може пояснити (деякі форми) ожиріння та його ускладнення.

Новаторська робота Коулмана створила сцену для ідентифікації продуктів генів ob і db як ключового гормоно-рецепторного тандему в контролі над годуванням та енергетичним гомеостазом (8, 15). Однак інструменти для таких зусиль були недостатньо розвинені в 1960-х роках, і лише в середині 1990-х років остаточно було розкрито природу цих факторів. Це було пов’язано з висвітлювальною роботою Фрідмана та його колег, які за допомогою позиційного клонування у миші ob/ob змогли у 1994 р. Виділити ген ob, чий продукт отримав назву лептин, утворюючи грецький корінь, лептос (тонкий) (17 ). Незабаром після цього рецептор лептину, кодований геном db, був клонований (18); Також було виявлено, що щури Цукерів містять мутації цього гена. Яскравий опис восьмирічного турфірми, яка привела Фрідмана до відкриття лептину, можна знайти деінде (15). Ми щойно святкували 20-ту річницю такого відкриття, що, безумовно, є одним з головних проривів у сучасній ендокринології, про що свідчить той факт, що з часу його ідентифікації було опубліковано майже 30 000 статей про цей гормон.

З історичної точки зору відкриття лептину було надзвичайно актуальним для читачів ендокринології у багатьох відношеннях. Серед іншого, це забезпечило переконливі докази ендокринного контролю годування та маси тіла, обґрунтовуючи попередню гіпотезу Коулмена (8, 15), і спричинило безпрецедентний підйом експериментальних та клінічних досліджень, які відкрили нову еру у нашому розумінні які і як взаємодіють периферичні гормони та центральні нервові шляхи для підтримки гомеостазу енергії тіла. Крім того, дослідження з фізіології лептину однозначно задокументували суттєву роль цього гормону в контролі численних функцій, крім гомеостазу маси тіла, починаючи від артеріального тиску до імунної системи, статевого дозрівання та розмноження (19, 20); особливість, яку поділяють інші метаболічні гормони, такі як грелін (20). Ця особливість, ймовірно, лежить в основі численних системних ускладнень ожиріння, при яких дерегульований рівень лептину (та інших гормонів) разом із різним ступенем стійкості до лептину впливає на різні системи організму.

Подяка

CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición - це ініціатива ISCIII.

Автора підтримали Міністерство науки Іспанії, гранти BFU2011-25021 та BFU2014-57581 (фінансуються програмою FEDER Європейського Союзу); грант Інституту Салуса Карлоса III (Міністерство охорони здоров'я Іспанії) PIE14/00005; та Junta de Andalucía Grant P12-FQM-01943.

Короткий зміст розкриття інформації: автору нічого розкривати.