Ефективність заміщення гормону росту на антропометричні результати, ожиріння та ліпіди у дітей з гіпоплазією зорового нерва та дефіцитом гормону росту

Анотація

Передумови

Гіпопітуїтаризм та ожиріння є причинами великої захворюваності протягом життя у пацієнтів з гіпоплазією зорового нерва (ОНГ). Дефіцит гормону росту (ГРЗ) вражає більшість дітей з ОНГ, хоча ступінь дефіциту та мінливість ранніх моделей росту коливаються від ранньої важкої відсталості до нормального початкового росту. Корисність ранньої заміни GH для поліпшення антропометричних показників, складу тіла та ліпідних наслідків у пацієнтів з ONH та GHD, особливо у тих, хто має нормальну початкову швидкість росту, невідома. У цьому дослідженні вивчаються наслідки заміщення РГ у когорті дітей з ОНГ та ГРЗ.

Методи

Контрольоване клінічне випробування з 2005–2014 років. У дослідженні взяли участь 17 дітей з ОНГ та нелікованою СДГ. Ті, що відповідають критеріям уповільнення росту, були призначені для лікування рекомбінантним гормоном росту людини (n = 5) в той час як тих, хто має нормальну швидкість росту, було рандомізовано або на лікування (n = 5) або до спостереження (без втручання, n = 7). Тривалість дослідження становила 3 роки. Первинні показники результатів включали зріст, вагу, вагу на зріст та показник стандартного відхилення ІМТ на завершення дослідження.

Результати

Суб'єкти з ГР, незалежно від траєкторії зростання вступу, зростали в середньому зростом більше, ніж контролі, на різницю в 0,98 СД до кінця дослідження; цей ефект зберігався після коригування базового стану із надмірною вагою. Лікування мало вплив на вагу SDS лише після коригування початкового стану із надмірною вагою, що призвело до середнього збільшення на 0,83 SDS більше, ніж у контролі. Суб'єкти, які спочатку мали надлишкову вагу, мали більший приріст як у вазі, так і в зрості. Лікування не мало статистично значущого впливу на показник ваги до зросту або ІМТ ІДС. Зниження відсотка жиру в організмі спостерігалося у тих, хто отримував лікування, як до (-6,1%), так і після (-4,3%) коригування для початкового стану із надмірною вагою.

Висновок

Рання заміна ГР позитивно впливає на короткочасні природні результати у дітей з ОНГ та ГХД, навіть у тих, у кого спостерігається нормальний початковий лінійний ріст. Результати були менш переконливими щодо впливу лікування на склад тіла та ліпіди.

Передумови

Гіпоплазія зорового нерва (ОНГ) пов’язана з ендокринними та метаболічними проявами, такими як порушення регуляції гіпоталамуса, гіпопітуїтаризм та/або ожиріння [1–3]. Дефіцит гормону росту (ГРЗ) - це переважна ендокринопатія, яка вражає 70% дітей з ОНГ. Класично, GHD представляється як повільний лінійний ріст, але нормальна швидкість росту, незважаючи на GHD, є документованим явищем серед дітей з ONH. Припущення щодо цього парадоксального «росту без гормону росту (ГР)» включають наявність альтернативних факторів, що стимулюють ріст, та саме ожиріння, яке може вплинути на 50% пацієнтів з ОНГ [1, 4, 5]. Повідомлялося, що у деяких пацієнтів з ОНХ із СДГ і, здавалося б, нормальною початковою швидкістю зростання з часом спостерігається уповільнення росту, приблизно у віці 3,5 років [6]. Невідомо, чи ефективне раннє лікування ГР у цих пацієнтів для покращення висотних результатів, або, в другу чергу, для запобігання або пом'якшення ожиріння або гіперліпідемії, переваги, які, як повідомляється, спостерігаються у дорослих із екзогенним ожирінням та РГЗ після заміщення РГ [1, 5, 7, 8].

Центр зору при дитячій лікарні Лос-Анджелеса - це центр направлення для діагностики та ведення дітей з ОНГ. Використовуючи перспективний реєстр Центру пацієнтів з ОНГ, ми провели контрольоване клінічне випробування, щоб вивчити вплив ранньої замісної терапії РГ на антропометричні виміри, склад тіла та ліпідні профілі у дітей з ОНГ та ГРЗ.

Методи

Вивчати дизайн

Аналіз даних

Основними показниками результату були ріст, вага, вага на зріст та ІМТ ІДС. Гіпотеза дослідження полягала в тому, що до кінця трирічного випробування середній рівень SDS для зросту був би вищим, а вага, вага за рістом та BMI SDS був нижчим для суб'єктів у групі, що заміщала РГ, порівняно з контролем групи.

Моделі лінійної регресії були побудовані для аналізу результатів як функції вихідних призначень групи лікування (заміна ГР проти контроль) незалежно від стану лікування після завершення. Група заміщення GH складалася з суб’єктів, призначених і рандомізованих до GH; згортання було визнано доцільним після того, як аналіз чутливості продемонстрував подібні результати в кожній з двох груп окремо. Лінійно-регресійний аналіз використовував узагальнений метод оцінки рівняння для визначення середнього ефекту замісної терапії РГ на зріст, вагу, вагу на зріст та ІМТ ІДС із оцінкою дисперсії на основі моделі [12]. Щоб врахувати залежність повторного вимірювання в межах суб’єкта, була вказана обмінна робоча кореляційна матриця [13]. Наявність уповільнення росту (описане в попередньому розділі) на вихідному рівні або в будь-якій точці під час спостереження було включено в якості коваріати для контролю потенційного упередження лікування, що дозволяє аналізувати перехресних суб'єктів за їх початковим розподілом по групі, у намірі - лікувати. Коефіцієнти регресії [збільшення або зменшення (-)], що інтерпретуються як середня відповідь на лікування порівняно з відсутністю лікування (контроль), представлені зі стандартною похибкою (± SE) та 95% довірчим інтервалом (95% ДІ).

Склад тіла та рівень ліпідів були вторинними результатами ефективності замісної терапії РГ. Щодо складу тіла, аналіз оцінив, чи зменшився відсоток жиру в організмі на основі біоелектричного імпедансу у відповідь на заміну ГР. Для аналізу складу тіла використовували узагальнений метод оцінки рівнянь, як описано раніше. Рівні ліпідів досліджували на категоричний (нормальний проти аномальні) зміни: збільшення рівня ЛПВЩ та зниження загального та холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів.

Щоб вивчити вплив базового статусу надмірної ваги на ефективність заміщення РГ, оцінки регресії були скориговані для стану суб'єкта як надмірна вага, недостатня вага або нормальна вага. Відповідно до таблиць зростання Центрів контролю за захворюваннями 2000 року, надмірна вага визначалася як: вага на зріст вище 95-го процентилю для суб’єктів віком до 24 місяців або ІМТ, що перевищує 85-й процентиль для суб’єктів 24 місяців і старше [ 14]; і недостатня вага як вага на зріст або ІМТ нижче 5-го процентиля.

Аналіз проводили за допомогою Stata 11.0 SE (Коледж-Стейшн, Техас). Дані дослідження представлені з використанням описової статистики; пропорції для категоріальних даних та медіана (міжквартильний діапазон; IQR) для безперервних даних. Оцінки регресії подаються як скориговані та скориговані (для базового стану ваги).

Результати

Учасники дослідження

Дослідження включало 17 учасників (чоловіки = 8), які навчались у середньому віці 30 місяців (IQR: 24, 50). Рівень гормону росту в сироватці після стимуляції досяг максимуму при середньому значенні 2,3 нг/мл (IQR: 1,4, 3,5). У таблиці 1 представлений клінічний профіль когорти. Розподіли груп лікування проілюстровані на рис. 1. Статус IGF-I та IGFBP-3 до зарахування представлений на рис. 1, хоча вони не враховувались методологічно у нашому визначенні та діагностиці GHD. Швидкість базового зростання в групі, призначеній для заміщення РГ, становила 5,28 см/рік, 7,2 см/рік у тих, у кого нормальна швидкість росту була базовою для заміщення РГ, і 7,4 см/рік у нелікованих контрольних груп.

Групи розподілу та початкові характеристики при зарахуванні (представлені як медіани та міжквартильні діапазони; IGF-I та IGFBP-3 представлені як абсолютна кількість суб'єктів). * Результати недоступні для однієї теми

Три суб'єкти, спочатку призначені до контрольної групи, перейшли до групи, що заміщає РГ, під час наступних візитів 3 (2 суб'єкти) та під час контрольного візиту 6 (1 суб'єкт) через уповільнення зростання. Усім випробовуваним проводились планові лабораторні дослідження на гіпотиреоз, і будь-який виявлений дефіцит лікувався відповідно до стандартної допомоги.

Було 8 суб’єктів (6 у групі, що замінила РГ) зі статусом нормальної ваги на початковому рівні, і всі вони залишались такими під час останнього навчального візиту. Сім дітей на початку були класифіковані як зайва вага; 3 з них нормалізувались (2 на заміну ГР), а 4 залишились із зайвою вагою (3 на ГР) під час останнього візиту. Два суб'єкти мали недостатню вагу на початковому рівні; На останньому візиті 1 залишився з недостатньою вагою, а 1 - із зайвою вагою (обидва перейшли на заміну ГР).

Антропометричні результати

Ефекти лікування заміщення гормону росту на результати представлені в таблиці 2. Суб'єкти в групі, що заміщує гормони гормону, мали середнє зростання зросту (0,98 SDS; 95% ДІ: 0,14, 1,82), ніж контрольні суб'єкти (punadj = 0,022). На вплив заміни ГР на ріст не впливав вихідний середній статус надмірної ваги (0,96; 95% ДІ: 0,09, 1,82, падж = 0,030). Збільшення середньої ваги SDS було пов'язане із заміщенням GH (0,83 SDS; 95% ДІ: 0,04, 1,62) після коригування базового стану із надмірною вагою (padj = 0,04, punadj = 0,251). Суб'єкти, які мали надмірну вагу на початковому рівні, мали більший приріст як у вазі, так і в зрості. Заміна ГР не впливала на вагу за ріст (punadj = 0,808) або ІМТ (punadj = 0,959) SDS, результат, який зберігався навіть після коригування базового стану із надмірною вагою. Первинні вимірювання результатів за групою лікування проілюстровані на рис. 2. Середня швидкість росту у контрольних суб’єктів сповільнилася до середнього значення 5,7 см/рік (IQR: 4,8, 5,9) до останнього навчального візиту (або до перехрещення, у відповідні випадки). Швидкість росту після завершення дослідження для обстежуваних становила 9,5 см/рік (IQR: 7,8, 9,8). Поділено за груповим розподілом, швидкість росту становила 9,7 см/рік (IQR: 9,3, 10,0) у групі, призначеній для заміщення РГ, і 8,4 см/рік (IQR: 7,0, 9,6) у тих, що були рандомізовані до ГР.

Антропометричні вимірювання СДС від вихідного рівня (відвідування 0) до подальшого спостереження (відвідування 9) для a) зріст, b) вага, c) вага на зріст і d) ІМТ. Групи лікування: суцільна лінія () для заміщення ГР та пунктирна лінія () для контролю. Для суб'єктів, які починали як контроль, але перейшли до лікування під час спостереження, лінії змінюються з пунктирного на суцільний у точці перетину

Склад тіла та результати рівня ліпідів

Відсоток жирових відкладень у пацієнтів демонстрував помірне зниження незалежно від поправки на вихідний статус надмірної ваги (Таблиця 2). До коригування заміщення ГР призвело до середнього зменшення жиру в організмі на 6,1% (95% ДІ: -11,5%, -0,6%) (punadj = 0,030); після корекції ваги середнє зниження становило 4,3% (padj = 0,057). Загальний рівень холестерину змінився від ненормального (високого або низького) на початковому рівні до нормального на завершення дослідження у 4 суб'єктів (3 на заміщення ГР); ЛПНЩ нормалізувався в 4 (все для GH), а HDL змінився від низького до нормального за 5 (все для GH). Загальний рівень холестерину змінився з нормального на високий у 3 (2 на ГР), тоді як ЛПВЩ і тригліцериди змінювались з нормального на низький у 1 суб'єкта (на ГР).

Обговорення

Це дослідження було розроблено для вивчення переваг ранньої замісної терапії РР на ріст, склад тіла та ліпіди в сироватці крові у дітей раннього віку з ОНГ та ГРЗ, а також для вивчення того, чи є ознаки для раннього лікування ГР навіть у тих, хто має нормальний початковий ріст. Результати свідчать про те, що майже всі діти з ОНГ та ГХД в кінцевому рахунку вимагають заміни ГР із причин зростання. У цьому дослідженні 6 із 7 контрольних суб'єктів зрештою були призначені для лікування уповільнення росту. Три були призначені під час цього дослідження у середньому віці 51 місяць, тоді як 3 з решти контролів були призначені після завершення дослідження у середньому віці 60 місяців. Цей висновок узгоджується з попередніми повідомленнями про можливе уповільнення росту у пацієнтів з ОНГ із ГХД, що сталося приблизно у віці 3,5 років, незважаючи на нормальну початкову швидкість росту [6].

Чи показано раннє заміщення РГ у пацієнтів із нормальним зростанням, залежить від ефективності препарату для поліпшення їх загального зростання у зрості та/або пом'якшення проблеми надмірної ваги та супутніх захворювань. Насамперед, наші висновки демонструють позитивний ефект заміщення ГР на ріст; насправді, діти, рандомізовані на заміщення РГ, тоді як їх ріст був нормальним, виявляли більшу реакцію на лікування, ніж ті, кого призначали ГР через уповільнення росту. Однак вплив на склад тіла був менш виразним.

Дослідники припустили, що заміщення РГ може пом'якшити розвиток надмірної ваги у дітей з ОНГ та ГХД [1, 15]. Дослідження заміщення ГР у людей із ожирінням, інакше здорові дорослі люди дали різні переваги, включаючи зменшення загального жиру в організмі та жирової тканини черевної порожнини; зниження загального холестерину, ЛПНЩ та тригліцеридів; збільшення ЛПВЩ; та сприяння загальній втраті ваги [7, 8, 16]. Додаткові дослідження показали сприятливий вплив заміщення гормону росту на склад тіла та ліпідний обмін у дітей з ізольованою ГРЗ [17, 18]. Крім того, було показано, що заміщення гормону росту зменшує відсоток жиру в організмі та збільшує масу тіла у пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі (PWS) та синдромом Тернера, які, як і пацієнти з ОНГ, зазвичай виявляють низький зріст та ожиріння [19, 20].

Суб'єкти, які мали надмірну вагу на початку цього дослідження, мали більший приріст як у вазі, так і в зрості, без супутнього зниження ІМТ або ваги на зріст. З іншого боку, заміщення РГ було пов’язане зі зменшенням відсотка жиру в організмі приблизно на 4-6%, що виявилось подібним до покращення відсотка жиру в організмі, що спостерігався у 12-місячному рандомізованому контрольованому дослідженні заміщення РГ у пацієнтів із СГШ вимірюється за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DEXA) [19]. Оскільки ІМТ не підтверджений для наших наймолодших учасників дослідження, ані вага для зросту для найвищого, виключення відповідних даних цих суб’єктів могло вплинути на виявлення ефекту лікування. Спостережувані зміни рівня ліпідів у сироватці крові в основному були позитивними; в той час як всі суб'єкти з аномальним загальним, ЛПНЩ та/або ЛПВЩ на початковому рівні, які лікувались ГР, досягли нормальних показників після завершення дослідження, у 2 суб'єктів ГР спостерігалася несприятлива зміна загального холестерину, що робило загальний ефект лікування невизначним.

В цілому, ці результати свідчать про те, що ожиріння у дітей з ОНГ не можна пов’язати виключно із СДГ і не може бути вирішене простим виправленням цього дефіциту. Статус суб'єктів із надмірною вагою добре реагував на ГР - насправді краще, ніж їх однолітки з нормальною вагою, - але вони не зазнавали зниження ІМТ або ваги за рівнем SDS. Важливо, що у тих пацієнтів з нормальним початковим лінійним зростанням спостерігалося помітно більше надмірної ваги (7/12), ніж у тих, хто отримував лікування ГР (0). Це вказує на центральне питання про те, що спричинює надлишкову вагу в ОНГ, і на відповідне питання про те, що стимулює ріст, незважаючи на СДВ. Ожиріння в цій популяції, ймовірно, пов’язане з дисфункцією гіпоталамуса та результатом гіперфагії, гіперлептинемії або зниженої чутливості до лептину та/або низького симпатичного або дофамінергічного тонусу [5, 21]. Ожиріння саме по собі асоціюється з пригніченою секрецією ГР, а також з гіперлептинемією [1, 22]. Відповідно, стимульовані піки GH у цьому дослідженні були нижчими серед осіб із надмірною вагою порівняно з їх однолітками, що не мали надмірної ваги. Це може по праву викликати сумнів щодо справжнього стану дефіциту осіб із надмірною вагою; проте той факт, що майже всі наші контрольні суб'єкти зазнали можливого уповільнення зростання, підтверджує їхній ЖХД.

Висновки

Зрештою, майже всім пацієнтам з ОНГ та ГХД знадобиться заміна ГР для уповільнення росту. Хоча раннє лікування, здається, сильно впливає на короткочасну траєкторію висоти, навіть у дітей, які ростуть нормально, результати цього дослідження менш чіткі щодо гострого впливу на склад тіла. Незважаючи на спостерігане зниження відсотка жиру в організмі, заміщення ГР не покращило вагу до зросту або ІМТ у обстежуваних. Це дослідження являє собою першу спробу вивчити ефективність GH для пом'якшення надмірної ваги ONH. Результати дослідження підкреслюють підозру в тому, що ожиріння пояснюється дисфункцією гіпоталамуса, і його неможливо виправити лише заміною ГР.