Ефективність та безпека ривароксабану порівняно з низькомолекулярним гепарином при раковій асоційованій тромбоемболії

Розділений екран
Поділитися піктограмою Поділіться
- Facebook
- Twitter
- LinkedIn
- Електронна пошта

Значок Інструменти Інструменти

Олівія С. Коста, Крістін Г. Кон, Ніколь М. Кудерер, Гері Х. Лайман, Томас Дж. Бунц, Крейг І. Коулман; Ефективність та безпека ривароксабану порівняно з низькомолекулярним гепарином при раковій асоційованій тромбоемболії. Blood Adv 2020; 4 (17): 4045–4051. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002242

Завантажити файл цитування:

Ключові моменти

При асоційованій з раком венозній тромбоемболії (ВТЕ) ризик повторних ВТЕ та великих кровотеч подібний до ривароксабану та НМГ.

Ривароксабан може бути розумною альтернативою НМГ в окремих пацієнтів з ВТЕ, пов'язаними з раком.

Візуальний реферат

Анотація

Вступ

У пацієнтів з активним раком у ∼5 разів частіше розвивається венозна тромбоемболія (ВТЕ), ніж у пацієнтів без. 1 При виникненні ВТЕ у пацієнтів з раком частота рецидивів тромбозів утричі вища і ризик кровотечі під час антикоагуляції має приблизно вдвічі більший. 2,3 Тому при лікуванні асоційованого з раком тромбозу (CAT) критично важливо використовувати антикоагулянти, які оптимізують ефективність, мінімізуючи ризик кровотечі.

Незважаючи на те, що рекомендації 4,5 включають пероральні антикоагулянти прямої дії (DOAC) як альтернативу низькомолекулярному гепарину (НМГ) для лікування CAT, конкретні рекомендації щодо відбору кандидатів для лікування DOAC варіюються. Сила рекомендації DOAC для лікування CAT заснована на даних рандомізованих контрольованих досліджень (РКИ), які порівнювали їх з НМГ 6,7, результати показують, що DOAC можуть зменшувати ризик тромбозу, але з потенційно більш частими кровотечами (особливо у тих, у кого рак шлунково-кишкового тракту та сечостатевої сфери).

Опубліковані спостережні дослідження, що оцінюють DOAC для лікування CAT, 8-11, але ці дослідження були однією групою, 8,9 оцінювали підтипи раку, не рекомендовані для лікування DOAC (наприклад, шлунково-кишковий та сечостатевий), 9,10 мали обмежений обсяг вибірки, 8, 9,11 та/або використовували гетерогенні визначення активного раку. 8,10 Ми прагнули оцінити ефективність та безпеку рівароксабану проти НМГ для лікування CAT у певних пацієнтів з активним раком, який не включав просвітні шлунково-кишкові або сечостатеві злоякісні пухлини.

Методи

Пацієнти, які отримували ривароксабан, відповідали співвідношенню 1: 1 з пацієнтами, які отримували НМГ, на основі оцінок схильності, розрахованих за допомогою багатоваріантної логістичної регресії. 14 Оцінки схильності оцінювали на основі прийнятих факторів ризику для диференціального впливу антикоагуляції, включаючи вік (бінарне, 13 Збіг оцінок схильності здійснювали з MatchIT у R v3.4.3 (Проект R для статистичних обчислень).

Базові характеристики когорт досліджень, що відповідають оцінкам схильності 1: 1

. Ривароксабан,%. LMWH,%. Стандартизована різниця .

Демографія
Вік, медіана (25%, 75%), р *	73 (68, 78)	72 (68, 78)	-
Вік ≥75 років	42.2	40.6	0,0306
Жіночий секс	74.7	71.3	0,0780
Біла раса	80.2	80,7	−0,0142
Індекс події PE (з або без DVT)	43,5	45.4	−0,0381
Індексуйте лише DVT	56,5	54.6	0,0381
Місце первинного раку
Грудей	36.9	35,0	0,0392
Легеня	43,5	46.3	−0.0572
Яєчник	6.2	6.8	−0,0235
Підшлункова залоза	10.2	8.7	0,0501
Інший	3.2	3.2	0
Стадія раку при діагностиці†
Етап, медіана (25%, 75%) *	2 (2, 3)	2 (2, 3)	-
II або III стадія	98,9		0,0569
I або IV стадія або невідомо	-	-	‡
Час від першого діагнозу раку до індексу ВТЕ, р§
Медіана (25%, 75%) *	0,64 (0,13, 2,31)	0,59 (0,13, 2,28)	-
. Ривароксабан,%. LMWH,%. Стандартизована різниця .
Демографія
Вік, медіана (25%, 75%), р *	73 (68, 78)	72 (68, 78)	-
Вік ≥75 років	42.2	40.6	0,0306
Жіночий секс	74.7	71.3	0,0780
Біла раса	80.2	80,7	−0,0142
Індекс події PE (з DVT або без нього)	43,5	45.4	−0,0381
Індексуйте лише DVT	56,5	54.6	0,0381
Місце первинного раку
Грудей	36.9	35,0	0,0392
Легеня	43,5	46.3	−0.0572
Яєчник	6.2	6.8	−0,0235
Підшлункова залоза	10.2	8.7	0,0501
Інший	3.2	3.2	0
Стадія раку при діагностиці†
Етап, медіана (25%, 75%) *	2 (2, 3)	2 (2, 3)	-
II або III стадія	98,9		0,0569
I або IV стадія або невідомо	-	-	‡
Час від першого діагнозу раку до індексу ВТЕ, р§
Медіана (25%, 75%) *	0,64 (0,13, 2,31)	0,59 (0,13, 2,28)	-
*

Безперервна змінна, не включена в модель оцінки схильності замість класифікованої версії.

Стадії I, II, III та IV та невідомі були окремо включені в модель оцінки схильності.

Дані, про які не повідомляється або повідомляється для всієї когорти дослідження, на відповідність Політиці щодо придушення розміру клітин Центрів Medicare та Medicaid Services (доступно за посиланням: https://www.resdac.org/articles/cms-cell-size-suppression -політика). Змінні були включені в алгоритм узгодження балів схильності, як показано в таблиці.

У пацієнтів може бути подальший рецидив або нове метастатичне захворювання.

Наш первинний аналіз оцінював складну частоту повторних ВТЕ 13 або великих кровотеч 15 та смертність від усіх причин через 6 місяців, згідно з підходом до лікування. Вторинні результати включали повторювані ВТЕ та великі кровотечі в індивідуальному порядку. Періодична ВТЕ була ідентифікована за допомогою попередньо затвердженого набору кодів Міжнародної класифікації хвороб (МКБ, 9-та редакція) або кодів з перехресною прохідністю (МКБ, 10-та редакція) для діагностики виписки в лікарні для ТГВ та/або ПЕ у первинній позиції кодування. 13 Основна кровотеча була виявлена за допомогою перевіреного алгоритму Каннінгема, який визначає госпіталізації, пов’язані з кровотечами, у внутрішньочерепних, шлунково-кишкових, сечостатевих та інших місцях із позитивними прогнозуючими значеннями від 89% до 99%. 15

Були проведені різні аналізи чутливості. Першим був підхід до лікування, коли пацієнтів спостерігали протягом 12 місяців або до досягнення кінцевої точки, зміни індексу антикоагулянта або припинення (30-денний допустимий розрив) або закінчення SEER-Medicare доступні дані. По-друге, враховуючи те, що ми включили множинні ракові захворювання з високим ризиком розвитку ВТЕ, 16,17 ми провели аналіз чутливості, щоб визначити, чи впливала історія хворого на попередній ВТЕ на результат. По-третє, ми провели стабілізований зворотний зважувальний коефіцієнт ймовірності лікування (IPTW), щоб скорегувати різницю в базових характеристиках відповідно до оцінок схильності. Стабілізований IPTW проводили в узагальнених підсилених моделях на основі 10 000 дерев регресії в рамках пакету TWANG в статистичному програмному забезпеченні R v.4.4.3. Змінні, введені в цю модель, були такими ж, як і ті, що використовувались у первинному аналізі оцінки схильності.

Базові характеристики аналізували за допомогою описової статистики. Моделі пропорційного ризику для перерозподілу конкуруючих ризиків були придатні для порівняння захворюваності з часом на когорти за допомогою cmprsk та riskRegression у R. Результати регресії повідомлялися як коефіцієнти ризику (HRs) з 95% довірчими інтервалами (CI).

Результати

Ми виявили 2667 пацієнтів з онкологічними захворюваннями, у яких була CAT, яка отримувала лікування ривароксабаном або НМГ. З них 108 пацієнтів були виключені з приводу просвіту раку шлунково-кишкового тракту, 534 - з боку сечостатевої системи та 269 - з-за відсутності активного раку, 533 пацієнти отримували ривароксабан та 1223 - отримували НМГ, які відповідали критеріям включення. Відповідність балів схильності (таблиця 1) дала 2 групи, кожна з яких містила 529 пацієнтів, які отримували ривароксабан або НМГ (більшість отримували еноксапарин). Середній вік пацієнтів, які отримували рівароксабан, становив 73 роки (25-й, 75-й процентиль; 68, 78), а пацієнтів, які отримували НМГ - 72 роки (68, 78). Для 12-місячної популяції, яка перебувала на лікуванні, не було значної різниці в тривалості лікування між двома когортами (Р = .43): пацієнти, які отримували ривароксабан, отримували медіану 330 днів (113, 365) та тих, хто отримував НМГ, медіана 286 днів (115, 365). Близько половини (44,5%) усіх пацієнтів мали ТЕЛА з ТГВ або без неї як індексний тромбоз, а у решти ТГВ. Рак легенів (44,9%) був найпоширенішим первинним типом раку, за ним слідували молочна залоза (36,0%), підшлункова залоза (9,5%), яєчники (6,5%) та інші (3,2%). Понад 98% пацієнтів діагностували II або III стадію захворювання.

Ривароксабан не асоціювався зі зменшенням складової кінцевої точки або смертності від усіх причин (рис. 1) порівняно з НМГ. Це було пов’язано зі зменшенням повторного ризику ВТЕ (ЧСС, 0,37; 95% ДІ, 0,15-0,95), але відсутність суттєвої різниці у великих кровотечах (ЧСС, 1,01; 95% ДІ, 0,50-2,01). Дванадцятимісячні результати аналізу під час лікування були однаковими для всіх результатів.

Рівень захворюваності та перерозподілу HR для складеного результату рецидивуючої ВТЕ або великої кровотечі та смертності від усіх причин оцінки схильності до співвідношення 1: 1.

Аналіз чутливості із використанням стабілізованого IPTW показав, що базові характеристики (таблиця 2) та результати/показники ЧСС (рис. 2) залишаються загально узгодженими порівняно з відповідним аналізом. Хоча не було різниці у складеній кінцевій точці або великій кровотечі (ЧСС, 0,63; 95% ДІ, 0,39-1,06 та ЧСС, 1,06; 95% ДІ, 0,58-1,91 відповідно), ривароксабан асоціювався із зменшенням частоти повторних ВТЕ (ЧСС, 0,38; 95% ДІ, 0,16-0,90). 12-місячний аналіз лікування дав схожі результати.

Базові характеристики когорт дослідження стабілізованого аналізу IPTW (аналіз чутливості)

. Ривароксабан,% (N = 533). LMWH,% (N = 1223). Стандартизована різниця .

Демографія
Вік ≥75 років	40.3	39,5	0,016
Жіночий секс	72.1	72,0	0,001
Біла раса	78,5	78.3	0,005
Індекс події PE (з або без DVT)	49.4	49,8	−0,009
Індексуйте лише DVT	50,6	50.2	0,009
Місце первинного раку
Грудей	29.9	29,0	0,018
Легеня	44.1	43,8	0,006
Яєчник	7,0	7.1	−0,004
Підшлункова залоза	15.2	15.7	−0,013
Інший	3.9	4.5	−0,027
Стадія раку при діагностиці*
II або III стадія	98,5		0,006
I або IV стадія або невідомо	†
Час від першого діагнозу раку до індексу ВТЕ, р‡
. Ривароксабан,% (N = 533). LMWH,% (N = 1223). Стандартизована різниця .
Демографія
Вік ≥75 років	40.3	39,5	0,016
Жіночий секс	72.1	72,0	0,001
Біла раса	78,5	78.3	0,005
Індекс події PE (з DVT або без нього)	49.4	49,8	−0,009
Індексуйте лише DVT	50,6	50.2	0,009
Місце первинного раку
Грудей	29.9	29,0	0,018
Легеня	44.1	43,8	0,006
Яєчник	7,0	7.1	−0,004
Підшлункова залоза	15.2	15.7	−0,013
Інший	3.9	4.5	−0,027
Стадія раку при діагностиці*
II або III стадія	98,5		0,006
I або IV стадія або невідомо	†
Час від першого діагнозу раку до індексу ВТЕ, р‡
*

В аналізі матчу етапи I, II, III та IV та невідомі були зіставлені окремо.

У пацієнтів може бути подальший рецидив або нове метастатичне захворювання.

Рівень захворюваності та перерозподілу HR для складеного результату рецидивуючої ВТЕ або великої кровотечі та смертності від усіх причин стабілізованого аналізу чутливості до IPTW.

Дані були доступні для 423 пацієнтів з ВТЕ в анамнезі (129 рівароксабан, 294 НМГ). Результати цього субаналізу були подібними до результатів аналізу загальної досліджуваної сукупності як 6-місячного аналізу, що передбачав лікування, так і 12-місячного аналізу. Не було різниці між рівароксабаном та НМГ через 6 або 12 місяців для складеної кінцевої точки (ЧСС, 0,35; 95% ДІ, 0,08-1,54 та ЧСС, 0,15; 95% ДІ, 0,02-1,14), смертність від усіх причин (ЧСС, 0,74; 95% ДІ, 0,52-1,05 та ЧСС, 1,08; 95% ДІ, 0,80-1,45), або великі кровотечі (ЧСС, 0,66; 95% ДІ, 0,14-3,15 та ЧСС, 0,29; 95% ДІ, 0,04-2,31) відповідно. Жоден пацієнт у когорті ривароксабану не зазнавав рецидивів ВТЕ через 6 або 12 місяців.

Обговорення

У нашому дослідженні серед окремих пацієнтів з CAT, без просвіту шлунково-кишкового тракту чи сечостатевих органів через вищий ризик кровотечі, встановлено, що ривароксабан асоціюється зі зниженим ризиком повторних ВТЕ проти НМГ без суттєвого впливу на складний результат, велику кровотечу або всі -причиною смертності. Ці дані підтверджують рекомендацію, що DOAC, включаючи ривароксабан, є розумною альтернативою НМГ для лікування CAT, коли вони використовуються відповідно до керівних принципів.